拉米夫定治疗时发生HBV P基因区耐药变异的相关预测因素研究(1)
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[摘要]目的研究如何选择病例进行拉米夫定的治疗，建立治疗中耐药发生的预测指标和方法。方法对拉米夫定治疗中出现HBV P基因区耐药的患者进行回顾性研究，观察治疗前的生化指标、部分个体因素，及治疗中HBV-DNA水平的变化。结果患者年龄≥40、HBeAg阳性及ALT<2*ULN组耐药发生率高于对照组(P＝0.023、P＝0.031、P＝0.036)；LAM治疗中，HBeAg阳性患者治疗4～24周期间的DNA下降值<1 log10 copies/ml组耐药发生率高(P＝0.048)，HBeAg阴性组治疗4周时DNA值≥4 log10 copies/ml组耐药发生率高(P＝0.048)。结论患者年龄≥40、HBeAg阳性及ALT<2*ULN是接受拉米夫定治疗的耐药危险因素；LAM治疗中，可用血清HBV-DNA水平为指标建立耐药早期预测的方法。
关键词：病毒乙肝耐药检测
中图分类号：R511文献标识码：B 文章编号：1004-7484(2011)11-0050-04
核苷类药物不能清除细胞内的HBVcccDNA，因此需要持续用药抗病毒治疗，而长时间的用药治疗会引起基因耐药变异，耐药率亦会逐年增高[1]。研究显示，应用拉米夫定治疗1年后耐药发生率为14%～36%，2年为38%，3年为49%，4年为66%，治疗5年后耐药发生率高达70%以上[2]。HBV耐药问题已成为临床上制约抗病毒疗效的重要原因。
1材料与方法
1.1 病例选择
医院门诊及住院患者符合2005版《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准，HBsAg阳性。口服LAM抗病毒治疗后，确定其相关HBV P基因变异者共20例。
1.2 研究方法
回顾性研究核苷(酸)类似物抗病毒治疗1年内产生耐药的患者资料，同时选择25例LAM治疗一年且未发生耐药的作对照组。
1.3 仪器试剂
1.3.1 血清HBV-DNA 检测：杭州博日Line-Gene实时荧光定量PCR仪，试剂由中山大学达安基因中心提供。
1.3.2 HBV P区变异检测：HBV P区耐药变异检测试剂盒：美国ABI BigDye 3.1 测序试剂盒，日本TaKaRa生物公司的ExTaq酶。仪器为美国ABI 310遗传分析仪。检测HBV P基因的RT区169，173，180，181，184，194，202，204，233，236，241，250等常见基因耐药位点发生。
1.3.3ALT、TBIL检测：采用日立7600全自动生化分析仪，试剂厂家为潍坊康华。ALT的ULN为40 U/L。
1.4 统计学分析
用SPSS16.0软件进行统计学分析。用均数±标准差(x±S)来表示正态分布的指标，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1 治疗前患者基线情况与耐药的关系
本次研究共45例患者，患者年龄21～65岁，平均年龄35.4±10.2岁。ALT<2*ULN组较ALT≥2*ULN的耐药率高；HBeAg阳性组较阴性组耐药率高；年龄≥40组较<40的耐药率高。其余分组差异无统计学意义(见表1)。
表1年龄、性别、家族史、基线ALT、HBV-DNA及HBeAg 对基因型耐药的影响(例，%)
变 量耐药组(n=20)对照组(n=25)P值
性别P=0.592
男12(48.0)13(52.0)
女8(40.0)12(60.0)
家族史P=0.463
有11(50.0)11(50.0)
无9(39.1)14(60.9)
年龄(Y)P=0.023
<406(27.3)16(72.7)
≥4014(60.9)9(39.1)
ALT(U/L)P=0.036
<2*ULN15(57.7)11(42.3)
≥2*ULN5(26.3)14(73.7)
TBILP=0.999
mmol/l<348(44.4)10(55.6)
≥3412(44.4)15(55.6)
HBV-DNAP=0.945
(log10 copies/ml)
<87(43.8)9(56.2)
≥813(44.8)16(55.2)
HBeAgP=0.031
阳性12(63.2)7(36.8)
阴性8(30.8)18(69.2)
2.2 HBeAg 阳性者治疗前与治疗中HBV-DNA水平与耐药的关系
19例HBeAg 阳性患者，耐药组12例，对照组7例。基线时、治疗4周、12周、24周时两组的DNA(log10 copies/ml)水平均为逐渐降低，对两组不同时期的DNA水平进行比较，差异无统计学意义(见表2)。
表2HBeAg 阳性患者中耐药组与对照组不同时期的HBV-DNA(log10 copies/ml)水平
治疗前治疗后
基线时4周12周24周
耐药组8.815.074.414.35 ......
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