a干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察(2)
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表4 两组停药后肝功能恢复情况比较( ±s)
ALT(u/L) AST(u/L) GGT(u/L) Alb(g/L) Glb(g/L)
治疗组 63.34±32.56△ 52.62±29.02* 58.25±18.48△ 44.25±4.21△ 28.22±2.56△
对照组 75.45±35.27 69.72±34.21 66.12±23.85 42.23±3.85 30.72±2.96
注：与对照组比较，P<0.05，*P<0.01。
2.5 两组停药后随访HBVDNA阴转率比较
见表5。治疗末，对照组DNA阴转率优于治疗组(P<0.05)。停药后治疗组与对照组的DNA阴转率无显著性差异(P>0.05)，对照组的反跳率要明显高于治疗组(P<0.05)。
表5 两组停药后随访HBVDNA阴转率比较[例(%)]
时间组别HBVDNA阴转率反跳率
治疗末治疗组
对照组29/60(48.3)*
43/60(71.7)
停药后随访治疗组
对照组23/60(38.3)
25/60 (41.7)6/60(10.0)*
18/60 (30.0)*
注：与对照组比较，*P<0.05。
3 讨论
慢性乙型肝炎的治疗目前在临床上仍是一个十分棘手和亟待解决的难题。现代医学认为慢性乙型肝炎的发病机理主要与乙肝病毒在体内持续复制及机体免疫功能紊乱有关[1]。慢性乙型肝炎易反复发作，其主要原因是乙型肝炎病毒是一种高变异病毒，容易形成变异株导致HBV难以根除，因此探索不同作用机制抗HBV的药物一起使用的联合治疗或先后使用的序贯疗法等新型抗病毒治疗方案将是抗HBV治疗研究的方向，而抗病毒和免疫联合治疗是目前治疗的重要手段[2]。
自从1976年美国斯坦福大学Greender首次报告人白细胞干扰素，用于治疗慢性乙型肝炎取得一定疗效以来，干扰素(IFN)作为一种抗病毒药物尤其是对乙型肝炎病毒的治疗已广泛用于临床 ，并被国内外学者公认。其机理是：IFN需通过和靶细胞受体结合启动干扰素反应基因成分(ISKE)，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子[3]，以达到抑制HBV复制的目的。因干扰素的疗效受到HBV 基因变异及干扰素受体异质性等因素的影响，单用疗效尚不满意，且复阳率也较高。
替比夫定作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，腺苷的细胞内半衰期是14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。替比夫定5’-腺苷浓度≤100um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度≤10um时未观察到明显的细胞线粒体毒性。
抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)在两类细胞系统中为0.2um左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转灵酶抑制剂(NRTIs)——去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value>100um)，但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦(Tenofovir)和齐多夫定。
耐药性：对一项三期全球登记试验(007 GLOBE study)中实际治疗(as-treated)的分析发现，接受替比夫定每天口阴600mg的患者52周后，血清中未发现可检测的HBV DNA的比例为59%(252/430)和89%(202/227)。第52周，接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平≥1000 copies/ml的比例分别为(34%)和19/227(8%)。基因型分析发现含有可扩增HBV病毒DNA而且治疗超过16周(≥16 weeks)的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退(rtM204I，rtL80I/V，rtA181T，rtL180M，rtL229W/V)的比例分别是49/103和12/12。在46例发生变异的患者中，其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学批弹有关(≥1 log10超过最低点)。
交叉性耐药性：核苷类抗乙肝病毒(HBV)药物具有交叉耐药的特点。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3～5倍；与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。
通过使用干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察显示，治疗组转阴率、ALT复常率、HBV-DNA、HBeAg阴转率及抗-HBc转阴率均较对照组明显增高 ......
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