Th17细胞在炎症性肠病中的病理学作用(1)
【摘 要】炎症性肠病是严重危害人类健康的疾病，其病因与免疫系统的异常活跃及免疫调节功能低下有关。尽管对于炎症性肠炎的发病机制还不清楚，但是临床及动物模型的研究表明某些T细胞亚群相参与了该炎症的进程。传统的观点认为，Th1和Th2细胞及其相关的细胞因子与炎症性肠炎的发生有关；近年来的研究显示，Th17细胞及其相关的细胞因子在炎症性肠炎的发生、发展过程中起关键性的作用。本文从细胞水平及分子水平对Th17细胞及其相关的细胞因子在炎症性肠炎中的作用进行综述。
【关键词】Th17细胞；炎症性肠病；病理学
【中图分类号】R392.12 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)09-0369-01
人类的炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，IBD)主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)，其症状表现为肠道反复、慢性的炎症[1]。尽管目前IBD的病因还不清楚，但有证据表明遗传及环境因素参与了该病的进程，二者共同作用促进了肠道黏膜的炎症的发生。实验室模型的结果表明，IBD相关的组织损伤与免疫细胞及非免疫细胞之间的相互作用有关，而且在此作用过程中细胞因子起关键的作用。细胞因子谱的研究表明，CD疾病中分泌的细胞因子主要以Th1型为主，而UC中可见大量的Th2型细胞因子[2]。近年来的研究证实，CD和UC疾病中肠道黏膜往往有大量的Th17细胞[3]。本文将就Th17细胞在IBD疾病过程中的病理学作用进行回顾和展望。
, 百拇医药
1 Th17的发现
传统的观点将CD4+的辅助性T细胞(helper T, Th)分为Th1和Th2两个细胞群，二者在分泌的胞因子类型及蛋白的表达上均存在着差异。在免疫应答类型上，Th1细胞介导细胞免疫应答；Th2细胞通过分泌IL-4及IL-13启动B细胞免疫应答，即体液免疫应答，二者协同作用，抵抗病原体感染。
Th细胞的发育始于胸腺，其分化依赖于与活化的抗原递呈细胞(antigen presenting cells, APCs)接触。Th细胞与分泌IL-12的APC接触后，分化为分泌IFN-γ的Th1细胞；而当Th细胞与分泌IL-4的APC接触后，则分化为以分泌IL-4、IL-5和IL-13的Th2细胞。在Th17细胞被发现前，Th1细胞一直被认为是介导自身免疫应答的唯一细胞。然而，动物实验的研究结果表明，注射IFN-γ和IL-12可以预防自身免疫性疾病；而IFN-γ和IL-12可以驱动Th细胞向Th1分化。该结果提示，可能有Th1以外的细胞参与了自身免疫应答反应。
, 百拇医药
一系列的研究发现，缺乏IL-23的小鼠不易发生自身免疫性疾病；而表达IL-23但缺乏IL-12的小鼠会发生严重的自身免疫病。该实验结果表明，IL-23而非IL-12是介导自身免疫应答的关键因子。一系列的研究又表明IL-23可以促进IL-17的分泌，而分泌IL-17的细胞是一群独特的Th细胞亚群，即Th17[4]。而且这群细胞在自身免疫性疾病及炎症的过程中起重要作用。
2 Th17相关细胞因子在CD和UC疾病中的病理学作用
Th17分化受STAT3调控，STAT3不仅调节Th细胞的IL-17、 IL-21分泌及IL-23受体的表达，而且还调控Th17分化过程中的另外3个关键调控因子(RoRgt、IRF4和Batf)。RoRgt仅仅表达于淋巴细胞，是Th17细胞发育中的关键调控因子。敲除RoRgt基因，小鼠体内无Th17细胞。
许多细胞因子在Th17的分化中起重要作用，如TGF β、IL-6、IL-23、IL-21和IL-1β。IL-6和TGF β在Th17细胞的早期发育中起关键作用，IL-6能激活STAT3信号通路，促进Th17相关细胞因子、IL-23及RoRgt的表达。TGF β可以诱导CD4+ T细胞高表达FoxP3和RoRgt，从而诱导其分化为Treg或Th17。IL-6可以封闭FoxP3对RoRgt抑制作用，从而提高RoRgt的表达，促进CD4+ T细胞向Th17的分化。IL-23、IL-21和IL-1β对于Th17的分化也有重要的作用。
, http://www.100md.com
Th17细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26及IL-9等。单细胞水平的研究表明，并不是所有的Th17细胞都能分泌上述所有的细胞因子。临床研究表明，CD和UC患者的肠道中IL-17A、IL-17F、IL-22及IL-26均高表达。IBD基因谱研究表明，Th17相关基因STAT3和IL-23R的多态性与其发病具有相关性。进一步的研究显示，在IBD患者黏膜中CCL20高表达，而CCL20具有趋化CCR6+ Th17的作用，同时CCL20的表达受到IL-21的正向调控[5]。
3 Th17相关细胞因子在肠道中的促炎及抗炎作用
由于Th17相关的细胞因子在IBD中大量表达，对于这些细胞因子在控制肠道炎症中的作用的研究也越来越受到重视。一系列的研究显示，在不同的模型中Th17分泌的一些细胞因子有时表现为促炎，有时表现为抗炎作用。比如，在口服葡聚糖硫酸钠诱导肠炎的模型中，IL-17A敲基因小鼠比野生型更易患肠炎。葡聚糖硫酸钠可以引起上皮细胞的损伤，肠道菌群侵入黏膜，中性粒细胞、巨噬细胞的大量渗入肠道黏膜引发强烈的炎性反应。因此，在这个模型上，IL-17A可能通过诱导肠道高表达紧密连接蛋白claudins及粘蛋白mucin，增强肠道的屏障功能，从而抑制了炎症的发生。过继输注实验中，供体鼠的CD4+ T 细胞IL-17A基因缺失，受体鼠接受了供者的T细胞后，更易产生急性肠炎。而在此模型中，CD4+ T 细胞IL-17A基因缺失并不能提高T细胞迁移及侵润能力，却能增强Th1细胞的功能，该结果提示，IL-17A可能通过抑制Th1細胞的功能，发挥其抗炎作用[6]。, http://www.100md.com(刘起颖 闫鹏 白勇)
【关键词】Th17细胞；炎症性肠病；病理学
【中图分类号】R392.12 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)09-0369-01
人类的炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，IBD)主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)，其症状表现为肠道反复、慢性的炎症[1]。尽管目前IBD的病因还不清楚，但有证据表明遗传及环境因素参与了该病的进程，二者共同作用促进了肠道黏膜的炎症的发生。实验室模型的结果表明，IBD相关的组织损伤与免疫细胞及非免疫细胞之间的相互作用有关，而且在此作用过程中细胞因子起关键的作用。细胞因子谱的研究表明，CD疾病中分泌的细胞因子主要以Th1型为主，而UC中可见大量的Th2型细胞因子[2]。近年来的研究证实，CD和UC疾病中肠道黏膜往往有大量的Th17细胞[3]。本文将就Th17细胞在IBD疾病过程中的病理学作用进行回顾和展望。
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1 Th17的发现
传统的观点将CD4+的辅助性T细胞(helper T, Th)分为Th1和Th2两个细胞群，二者在分泌的胞因子类型及蛋白的表达上均存在着差异。在免疫应答类型上，Th1细胞介导细胞免疫应答；Th2细胞通过分泌IL-4及IL-13启动B细胞免疫应答，即体液免疫应答，二者协同作用，抵抗病原体感染。
Th细胞的发育始于胸腺，其分化依赖于与活化的抗原递呈细胞(antigen presenting cells, APCs)接触。Th细胞与分泌IL-12的APC接触后，分化为分泌IFN-γ的Th1细胞；而当Th细胞与分泌IL-4的APC接触后，则分化为以分泌IL-4、IL-5和IL-13的Th2细胞。在Th17细胞被发现前，Th1细胞一直被认为是介导自身免疫应答的唯一细胞。然而，动物实验的研究结果表明，注射IFN-γ和IL-12可以预防自身免疫性疾病；而IFN-γ和IL-12可以驱动Th细胞向Th1分化。该结果提示，可能有Th1以外的细胞参与了自身免疫应答反应。
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一系列的研究发现，缺乏IL-23的小鼠不易发生自身免疫性疾病；而表达IL-23但缺乏IL-12的小鼠会发生严重的自身免疫病。该实验结果表明，IL-23而非IL-12是介导自身免疫应答的关键因子。一系列的研究又表明IL-23可以促进IL-17的分泌，而分泌IL-17的细胞是一群独特的Th细胞亚群，即Th17[4]。而且这群细胞在自身免疫性疾病及炎症的过程中起重要作用。
2 Th17相关细胞因子在CD和UC疾病中的病理学作用
Th17分化受STAT3调控，STAT3不仅调节Th细胞的IL-17、 IL-21分泌及IL-23受体的表达，而且还调控Th17分化过程中的另外3个关键调控因子(RoRgt、IRF4和Batf)。RoRgt仅仅表达于淋巴细胞，是Th17细胞发育中的关键调控因子。敲除RoRgt基因，小鼠体内无Th17细胞。
许多细胞因子在Th17的分化中起重要作用，如TGF β、IL-6、IL-23、IL-21和IL-1β。IL-6和TGF β在Th17细胞的早期发育中起关键作用，IL-6能激活STAT3信号通路，促进Th17相关细胞因子、IL-23及RoRgt的表达。TGF β可以诱导CD4+ T细胞高表达FoxP3和RoRgt，从而诱导其分化为Treg或Th17。IL-6可以封闭FoxP3对RoRgt抑制作用，从而提高RoRgt的表达，促进CD4+ T细胞向Th17的分化。IL-23、IL-21和IL-1β对于Th17的分化也有重要的作用。
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Th17细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26及IL-9等。单细胞水平的研究表明，并不是所有的Th17细胞都能分泌上述所有的细胞因子。临床研究表明，CD和UC患者的肠道中IL-17A、IL-17F、IL-22及IL-26均高表达。IBD基因谱研究表明，Th17相关基因STAT3和IL-23R的多态性与其发病具有相关性。进一步的研究显示，在IBD患者黏膜中CCL20高表达，而CCL20具有趋化CCR6+ Th17的作用，同时CCL20的表达受到IL-21的正向调控[5]。
3 Th17相关细胞因子在肠道中的促炎及抗炎作用
由于Th17相关的细胞因子在IBD中大量表达，对于这些细胞因子在控制肠道炎症中的作用的研究也越来越受到重视。一系列的研究显示，在不同的模型中Th17分泌的一些细胞因子有时表现为促炎，有时表现为抗炎作用。比如，在口服葡聚糖硫酸钠诱导肠炎的模型中，IL-17A敲基因小鼠比野生型更易患肠炎。葡聚糖硫酸钠可以引起上皮细胞的损伤，肠道菌群侵入黏膜，中性粒细胞、巨噬细胞的大量渗入肠道黏膜引发强烈的炎性反应。因此，在这个模型上，IL-17A可能通过诱导肠道高表达紧密连接蛋白claudins及粘蛋白mucin，增强肠道的屏障功能，从而抑制了炎症的发生。过继输注实验中，供体鼠的CD4+ T 细胞IL-17A基因缺失，受体鼠接受了供者的T细胞后，更易产生急性肠炎。而在此模型中，CD4+ T 细胞IL-17A基因缺失并不能提高T细胞迁移及侵润能力，却能增强Th1细胞的功能，该结果提示，IL-17A可能通过抑制Th1細胞的功能，发挥其抗炎作用[6]。, http://www.100md.com(刘起颖 闫鹏 白勇)