达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢等综合征的效果观察(2)
2.2 治疗前后各种症状体重的变化见表2 患者用药期间均有撤退性出血，用药后患者症状有不同程度改善，多毛者明显减轻，月经量较治疗前有增多。治疗6个周期后卵巢体积较治疗前有明显缩小(P<0.01)，F-G评分及BMI有明显改善(P<0.05)。
PCOS患者治疗前后性激素、胰岛素及血糖的变化
组 别例数T
(nmol/L)LH(iu/L)FSH(iu/L)E2(prnd/L)FPC(mol/L)FMS(mol/L)
治疗前603.5±0.517.1±9.74.6±1.9236.8±35.74.9±0.725.8±8.2
治疗后603.5±0.13*8.1±2.9*5.5±1.4243.1±30.64.5±0.610.0±2.4*
, http://www.100md.com
* P<0.01
PCOS患者治疗前后各项症状体征的变化
组 别例 数月 经 不 调F-G评分BMI(kg/m2)卵巢体积(cm3)
稀 发闭 经不规则
治疗前603715810.4±2.225.7±4.715.2±4.7
治疗后608028.2±1.7#23.9±4.5#8.1±4.1*
# P<0.05 * P<0.01
3 讨论
PCOS是一种发病多因性，临床表现呈多态性的内分泌紊乱综合征，病因尚未完全明了。其内分泌代谢特征包括高雄激素血症，胰岛素抵抗—高胰岛素血症及脂代谢紊乱等。胰岛素抵抗是指机体内出现正常水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收，利用葡萄糖的效能下降的代谢状态。近年来研究发现胰岛素抵抗和高胰岛素血症在PCOS的发病中起着早期和中心性的作用。高胰岛素血症可通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，使细胞色素P450.L17Z酶活性增高，加速细胞内孕酮转化为雄稀二酮和雄激素的过程，引起功能性雄激素过多，还可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，增高游离雄激素水平，加重PCOS。而高雄激素血症直接或间接地引起葡萄糖代谢异常而导致胰岛素抵抗，睾酮的异常增高可减少葡萄糖蛋白的数量，能直接诱发胰岛素抵抗。同时，雄激素有抑制а-肾上腺素能受体的作用，抵抗脂肪裂解导致脂肪积聚。过多的脂肪积聚导致脂代谢异常，并使胰岛素的敏感性下降[3]。总之，胰岛素抵抗—高胰岛素血症和高雄激素血症互为因果，恶性循环，不仅导致月经紊乱、不孕、多毛、肥胖等生殖内分泌的临床表现，还可引起糖、脂肪等代谢异常。
, 百拇医药
另外，高胰岛素血症和胰岛素抵抗一还可使垂体促性腺激素释放激素增强，使LH分泌增多，扰乱了下丘脑—垂体—卵巢性腺轴的正常功能，同时，高胰岛素血症还可影响卵泡内颗粒细胞的功能，使窦前卵泡对FSH的敏感性升高，多卵泡发育合成过多的E2经负反馈作用使FSH下降，这使卵泡正常发育及优势化发生障碍，而卵泡过早获得LH敏感性，加之高LH水平启动，使颗粒细胞过早进入分化状态，从而导致颗粒细胞增殖终止，不能发生排卵，引起PCOS患者月经紊乱及不孕。
二甲双胍是胰岛素增效药物，其主要作用是增加胰岛素的敏感性，抑制肝糖原的异生，降低小肠对葡萄糖的吸收，同时还可增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症。降低后者引起的卵巢和肾上腺细胞色素P450.L17Z的活性，减少雄激素的合成[4]，恢复正常的LH和FSH分泌，促进排卵周期的恢复和妊娠。近年来成为治疗PCOS的药物之一。
达英-35为口服避孕药，每片含2mg醋酸环丙孕酮(CAP)和35μg炔雄醇(EE)，其中CPA是人工合成的17-孕酮的衍生物，通过负反馈作用抑制下丘脑，并影响垂体对LHRH的反应性，从而促黄体生成素和促卵泡生成素都降低，同时抑制P450和17-20裂解酶活性，减少雄激素的合成。CPA还可以降低5a-还原酶活性，从而抑制睾酮及双氢睾酮的作用，在靶器官竞争雄激素受体，阻断外周雄激素的作用[5]。而EE可以抑制细胞色素P450，并使性激素结合球蛋白增加，从而减少游离睾酮。另有研究表明达英-35有弱的糖皮质激素激动剂的活性，可抑制肾上腺皮质的活性，降低肾上腺来源的雄激素的产生[6]。但是，有些学者观察到达英-35在减少雄激素的同时并不能显著改善PCOS的胰岛素抵抗状态。
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本研究表明，联合用药后患者的BMI、F-G评分呈显著性下降的趋势。用药后患者的多毛症状得到明显改善，卵巢体积显著下降(P<0.05)在一定程度上缓解患者多毛等高雄激素症状。联合用药后患者血清LH、T和FINS显著降低，说明由于胰岛素抵抗的改善使高胰岛素血症得到了纠正，进而改善了卵巢微环境。恢复月经周期和排卵，从而保护女性的生育功能。
因此，达英-35联合二甲双胍是治疗PCOS的理想选择。
参考文献：
[1] 曹泽毅.中华妇产科学[M].2版，北京：人民卫生出版社，2004；2449-2457。
[2] 乐杰.妇产科学.第6版.北京：人民卫生出版社，2000：388.
[3] 史樱，金婧.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效观察[J].中国妇幼保健，2007，22(24)：3449-3451.
, 百拇医药
[4] 杨丽君，张秋实.二甲双胍联合妈富隆治疗多囊卵巢综合征临床观察[J].吉林医学，2009，30(7)：594.
[5] Morin PL。Metformin versus ethinyl estradiolcyproterone acetate in the treatment of nonobese women with polycystic ovary syndrome：a randomized seady[J]。J Clin Endocrinol Metab，2003，88：148-156.
[6] 林慧文，冯健，刁东英，等.复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征疗效观察[J].实用妇产科杂志，2002，18：277-279.
作者简介：
王亚玲(1966-)，女，湖南省岳阳市人，1989年毕业于衡阳医学院，本科，副主任医师。, http://www.100md.com
PCOS患者治疗前后性激素、胰岛素及血糖的变化
组 别例数T
(nmol/L)LH(iu/L)FSH(iu/L)E2(prnd/L)FPC(mol/L)FMS(mol/L)
治疗前603.5±0.517.1±9.74.6±1.9236.8±35.74.9±0.725.8±8.2
治疗后603.5±0.13*8.1±2.9*5.5±1.4243.1±30.64.5±0.610.0±2.4*
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* P<0.01
PCOS患者治疗前后各项症状体征的变化
组 别例 数月 经 不 调F-G评分BMI(kg/m2)卵巢体积(cm3)
稀 发闭 经不规则
治疗前603715810.4±2.225.7±4.715.2±4.7
治疗后608028.2±1.7#23.9±4.5#8.1±4.1*
# P<0.05 * P<0.01
3 讨论
PCOS是一种发病多因性，临床表现呈多态性的内分泌紊乱综合征，病因尚未完全明了。其内分泌代谢特征包括高雄激素血症，胰岛素抵抗—高胰岛素血症及脂代谢紊乱等。胰岛素抵抗是指机体内出现正常水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收，利用葡萄糖的效能下降的代谢状态。近年来研究发现胰岛素抵抗和高胰岛素血症在PCOS的发病中起着早期和中心性的作用。高胰岛素血症可通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，使细胞色素P450.L17Z酶活性增高，加速细胞内孕酮转化为雄稀二酮和雄激素的过程，引起功能性雄激素过多，还可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，增高游离雄激素水平，加重PCOS。而高雄激素血症直接或间接地引起葡萄糖代谢异常而导致胰岛素抵抗，睾酮的异常增高可减少葡萄糖蛋白的数量，能直接诱发胰岛素抵抗。同时，雄激素有抑制а-肾上腺素能受体的作用，抵抗脂肪裂解导致脂肪积聚。过多的脂肪积聚导致脂代谢异常，并使胰岛素的敏感性下降[3]。总之，胰岛素抵抗—高胰岛素血症和高雄激素血症互为因果，恶性循环，不仅导致月经紊乱、不孕、多毛、肥胖等生殖内分泌的临床表现，还可引起糖、脂肪等代谢异常。
, 百拇医药
另外，高胰岛素血症和胰岛素抵抗一还可使垂体促性腺激素释放激素增强，使LH分泌增多，扰乱了下丘脑—垂体—卵巢性腺轴的正常功能，同时，高胰岛素血症还可影响卵泡内颗粒细胞的功能，使窦前卵泡对FSH的敏感性升高，多卵泡发育合成过多的E2经负反馈作用使FSH下降，这使卵泡正常发育及优势化发生障碍，而卵泡过早获得LH敏感性，加之高LH水平启动，使颗粒细胞过早进入分化状态，从而导致颗粒细胞增殖终止，不能发生排卵，引起PCOS患者月经紊乱及不孕。
二甲双胍是胰岛素增效药物，其主要作用是增加胰岛素的敏感性，抑制肝糖原的异生，降低小肠对葡萄糖的吸收，同时还可增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症。降低后者引起的卵巢和肾上腺细胞色素P450.L17Z的活性，减少雄激素的合成[4]，恢复正常的LH和FSH分泌，促进排卵周期的恢复和妊娠。近年来成为治疗PCOS的药物之一。
达英-35为口服避孕药，每片含2mg醋酸环丙孕酮(CAP)和35μg炔雄醇(EE)，其中CPA是人工合成的17-孕酮的衍生物，通过负反馈作用抑制下丘脑，并影响垂体对LHRH的反应性，从而促黄体生成素和促卵泡生成素都降低，同时抑制P450和17-20裂解酶活性，减少雄激素的合成。CPA还可以降低5a-还原酶活性，从而抑制睾酮及双氢睾酮的作用，在靶器官竞争雄激素受体，阻断外周雄激素的作用[5]。而EE可以抑制细胞色素P450，并使性激素结合球蛋白增加，从而减少游离睾酮。另有研究表明达英-35有弱的糖皮质激素激动剂的活性，可抑制肾上腺皮质的活性，降低肾上腺来源的雄激素的产生[6]。但是，有些学者观察到达英-35在减少雄激素的同时并不能显著改善PCOS的胰岛素抵抗状态。
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本研究表明，联合用药后患者的BMI、F-G评分呈显著性下降的趋势。用药后患者的多毛症状得到明显改善，卵巢体积显著下降(P<0.05)在一定程度上缓解患者多毛等高雄激素症状。联合用药后患者血清LH、T和FINS显著降低，说明由于胰岛素抵抗的改善使高胰岛素血症得到了纠正，进而改善了卵巢微环境。恢复月经周期和排卵，从而保护女性的生育功能。
因此，达英-35联合二甲双胍是治疗PCOS的理想选择。
参考文献：
[1] 曹泽毅.中华妇产科学[M].2版，北京：人民卫生出版社，2004；2449-2457。
[2] 乐杰.妇产科学.第6版.北京：人民卫生出版社，2000：388.
[3] 史樱，金婧.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效观察[J].中国妇幼保健，2007，22(24)：3449-3451.
, 百拇医药
[4] 杨丽君，张秋实.二甲双胍联合妈富隆治疗多囊卵巢综合征临床观察[J].吉林医学，2009，30(7)：594.
[5] Morin PL。Metformin versus ethinyl estradiolcyproterone acetate in the treatment of nonobese women with polycystic ovary syndrome：a randomized seady[J]。J Clin Endocrinol Metab，2003，88：148-156.
[6] 林慧文，冯健，刁东英，等.复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征疗效观察[J].实用妇产科杂志，2002，18：277-279.
作者简介：
王亚玲(1966-)，女，湖南省岳阳市人，1989年毕业于衡阳医学院，本科，副主任医师。, http://www.100md.com