IL—6在肿瘤生物学上的作用(1)
【摘 要】目的：IL-6在肿瘤生物学中的临床应用价值。方法：查阅整理近十年来国内外关于IL-6的研究文献，对IL-6的生物特性，功能和应用等方面进行文献综述。结果：IL-6在生物学上的结构，功能和应用价值有了初步的成果。结论：为进一步阐明IL-6在肿瘤方面的作用及临床应用价值提供了依据。
【关键词】IL-6；肿瘤；临床应用；综述
【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)12-0352-02
肿瘤作为一种严重危害人类健康的疾病，其发生发展过程涉及到诸多的因素，有遗传因素，如基因的易感性，基因的突变，环境的因素，环境的污染等，生物因素，长期处于炎性环境中细胞因子等刺激导致的突变等等。其中IL-6作为诸多细胞因子中的核心成员，对癌细胞生长，浸润，转移有着密切的关系。现将IL-6的生物学特性及其在临床中的应用价值做一综述。
, 百拇医药
1 IL-6的分子生物学特性
IL-6作为一种多效性的细胞因子，来源非常广泛，是由多种细胞产生的一种具有多种生物学活性的细胞因子，主要被TNF，IL-1活
化细胞产生。血液中的IL-6主要来源于活化的单核细胞，而局部组织中的IL-6主要由成纤维细胞或者吞噬细胞产生，其他如T，B淋巴细胞，角质细胞，内皮细胞和某些肿瘤细胞在某些不同的条件下也能够产生。由分子量为19～20 kD的糖蛋白组成，成熟的IL-6含184个氨基酸残基，有2对内部二硫键，转录后修饰时有N糖基化、O糖基化和磷酸化。
2 IL-6的生物学功能：
2.1促进肿瘤血管的生成，利于癌细胞的生长和转移
诸多的资料研究表明，在多数的肿瘤标本中有大量的高水平的细胞内皮生长因子(VEGF)表达，而VEGF的存在能够促进肿瘤血管的生长。而大量肿瘤血管的生长为肿瘤细胞的生存提供了丰富的营养物质，运走其中细胞代谢产生的废物的同时也利于了癌的转移[1]。这一机制的产生可能是由于肿瘤细胞的恶性生长在局部形成了一个低氧的环境，IL-6被认为在这一过程中起了重要的作用。
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2.2 IL-6抑制机体的免疫功能
细胞免疫和体液免疫是机体清除和抵御自身突变抗原和外来抗原发生的两种免疫应答。而细胞免疫功能在抗肿瘤方面发挥着重要的作用，在众多的肿瘤患者如胃癌，肺癌和肝癌等患者的血液当中都可以检测到高水平的IL-6，并且发现IL-6的水平越高病人的预后越差，提示IL-6在这一过程当中通过某种效应机制，抑制细胞免疫功能。
2.3 IL-6能够通过STAT3的活化调节细胞周期蛋白的表达
恶性细胞区别于正常细胞其中一个重要特征就是细胞的无限增殖。而细胞的分化增殖是由细胞周期蛋白来调控。当细胞周期蛋白调控障碍，细胞生长失去控制就表现为恶性特征。近年来的研究发现IL-6/IL-6R介导的信号通路参与了细胞周期的调控。有研究发现，IL-6促进了星形胶质细胞的生长[2]，是通过IL-6/STAT3信号通路实现的[3]。
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3 IL-6介导的信号转导通路
IL-6作为一种多效性的细胞因子，它能够与可溶性的IL-6受体(sIL-6R)结合后形成的复合物能够激活细胞表面的gpl30，gp130以二聚体的形式进入细胞内，激活基因的转录，从而诱导以STAT为底物的JAK-STAT转录因子的活化，从而启动IL-6介导的信号转导通路。具体过程为：当IL-6与其受体结合形成的复合物结合到细胞膜表面的gp130上时，就会引起gp130的构型发生改变，从而激活与gp130相关联的JAK，使络氨酸激酶活化，活化后的残基再与STAT3蛋白结合，使STAT3蛋白磷酸化并激活，激活后的复合物再向细胞核内转移，从而启动了基因的转录和表达，表现出一系列细胞生物学效应[4]。在正常的生理情况下STAT活化的时间比较短，这对于维持机体的生理功能很重要，一旦活化时间延长，将使与细胞增殖，凋亡密切相关的基因异常表达，使细胞生长与凋亡的平衡被打破，凋亡调控机制紊乱，癌细胞将会无限制的生长，表现出细胞恶性状态。
, http://www.100md.com 一般来说，肿瘤细胞分泌的IL-6是通过自分泌环路和旁分泌环路2种方式调节肿瘤发生发展的[5，6]。而且人们研究发现IL-6与众多癌症密切相关，例如肾细胞癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、浆细胞瘤/骨髓瘤和乳腺癌等。研究表明，在人类的多种肿瘤细胞上包括前髓细胞性白血病、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、肝癌均发现IL-6R高表达。有人通过对胶质瘤和正常脑组织的研究发现，在胶质瘤中有更高水平的IL-6R表达，并且发现IL-6R表达高的患者生存率均低于低表达者，与生存率呈负相关[7]。
于琳等[8]通过对原发性卵巢上皮癌患者，卵巢良性肿瘤患者、正常妇女、子宫内膜异位症患者和其它妇科恶性肿瘤妇女的血清学检测发现IL-6是早期诊断卵巢癌和评估预后的可靠指标。王连文等[9]对45例胃癌患者，25例慢性胃炎患者以及35例正常人的血清比较发现，胃癌患者的IL-6水平比慢性胃炎和正常对照组的水平要高，并且发现45例胃癌患者在手术前后也有显著地差异，手术后发现血液中的IL-6水平明显比手术前的水平要低，并且都具有统计学的意义(p<0.05)。高小青等[10]通过对胃癌患者与良性的胃肿瘤患者的研究也发现胃癌患者IL-6水平要远高于良性组，并且发现IL-6细胞因子的水平与胃癌的分化程度相关，低分化组表达要高于高中分化组，有淋巴结转移者要高于无淋巴结转移者，并且与浸润程度也呈正相关。周春红等[11]对胃癌，胃良性病变和健康人群的比较也发现IL-6的水平与肿瘤的恶性程度以及临床分期有关。
总之，IL-6及其受体介导的信号通路在肿瘤的发生发展浸润和转移过程中发挥着重要的作用，通过对IL-6及其受体介导的信号通路进行监测，可以用来了解机体的免疫状况，判断病情严重程度，监视病情的进展以及估计病人的预后，从而为肿瘤患者做出早期诊断和早期治疗，为提高了患者的生存率提供了可能性。, 百拇医药(孙景春 李锐)
【关键词】IL-6；肿瘤；临床应用；综述
【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)12-0352-02
肿瘤作为一种严重危害人类健康的疾病，其发生发展过程涉及到诸多的因素，有遗传因素，如基因的易感性，基因的突变，环境的因素，环境的污染等，生物因素，长期处于炎性环境中细胞因子等刺激导致的突变等等。其中IL-6作为诸多细胞因子中的核心成员，对癌细胞生长，浸润，转移有着密切的关系。现将IL-6的生物学特性及其在临床中的应用价值做一综述。
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1 IL-6的分子生物学特性
IL-6作为一种多效性的细胞因子，来源非常广泛，是由多种细胞产生的一种具有多种生物学活性的细胞因子，主要被TNF，IL-1活
化细胞产生。血液中的IL-6主要来源于活化的单核细胞，而局部组织中的IL-6主要由成纤维细胞或者吞噬细胞产生，其他如T，B淋巴细胞，角质细胞，内皮细胞和某些肿瘤细胞在某些不同的条件下也能够产生。由分子量为19～20 kD的糖蛋白组成，成熟的IL-6含184个氨基酸残基，有2对内部二硫键，转录后修饰时有N糖基化、O糖基化和磷酸化。
2 IL-6的生物学功能：
2.1促进肿瘤血管的生成，利于癌细胞的生长和转移
诸多的资料研究表明，在多数的肿瘤标本中有大量的高水平的细胞内皮生长因子(VEGF)表达，而VEGF的存在能够促进肿瘤血管的生长。而大量肿瘤血管的生长为肿瘤细胞的生存提供了丰富的营养物质，运走其中细胞代谢产生的废物的同时也利于了癌的转移[1]。这一机制的产生可能是由于肿瘤细胞的恶性生长在局部形成了一个低氧的环境，IL-6被认为在这一过程中起了重要的作用。
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2.2 IL-6抑制机体的免疫功能
细胞免疫和体液免疫是机体清除和抵御自身突变抗原和外来抗原发生的两种免疫应答。而细胞免疫功能在抗肿瘤方面发挥着重要的作用，在众多的肿瘤患者如胃癌，肺癌和肝癌等患者的血液当中都可以检测到高水平的IL-6，并且发现IL-6的水平越高病人的预后越差，提示IL-6在这一过程当中通过某种效应机制，抑制细胞免疫功能。
2.3 IL-6能够通过STAT3的活化调节细胞周期蛋白的表达
恶性细胞区别于正常细胞其中一个重要特征就是细胞的无限增殖。而细胞的分化增殖是由细胞周期蛋白来调控。当细胞周期蛋白调控障碍，细胞生长失去控制就表现为恶性特征。近年来的研究发现IL-6/IL-6R介导的信号通路参与了细胞周期的调控。有研究发现，IL-6促进了星形胶质细胞的生长[2]，是通过IL-6/STAT3信号通路实现的[3]。
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3 IL-6介导的信号转导通路
IL-6作为一种多效性的细胞因子，它能够与可溶性的IL-6受体(sIL-6R)结合后形成的复合物能够激活细胞表面的gpl30，gp130以二聚体的形式进入细胞内，激活基因的转录，从而诱导以STAT为底物的JAK-STAT转录因子的活化，从而启动IL-6介导的信号转导通路。具体过程为：当IL-6与其受体结合形成的复合物结合到细胞膜表面的gp130上时，就会引起gp130的构型发生改变，从而激活与gp130相关联的JAK，使络氨酸激酶活化，活化后的残基再与STAT3蛋白结合，使STAT3蛋白磷酸化并激活，激活后的复合物再向细胞核内转移，从而启动了基因的转录和表达，表现出一系列细胞生物学效应[4]。在正常的生理情况下STAT活化的时间比较短，这对于维持机体的生理功能很重要，一旦活化时间延长，将使与细胞增殖，凋亡密切相关的基因异常表达，使细胞生长与凋亡的平衡被打破，凋亡调控机制紊乱，癌细胞将会无限制的生长，表现出细胞恶性状态。
, http://www.100md.com 一般来说，肿瘤细胞分泌的IL-6是通过自分泌环路和旁分泌环路2种方式调节肿瘤发生发展的[5，6]。而且人们研究发现IL-6与众多癌症密切相关，例如肾细胞癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、浆细胞瘤/骨髓瘤和乳腺癌等。研究表明，在人类的多种肿瘤细胞上包括前髓细胞性白血病、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、肝癌均发现IL-6R高表达。有人通过对胶质瘤和正常脑组织的研究发现，在胶质瘤中有更高水平的IL-6R表达，并且发现IL-6R表达高的患者生存率均低于低表达者，与生存率呈负相关[7]。
于琳等[8]通过对原发性卵巢上皮癌患者，卵巢良性肿瘤患者、正常妇女、子宫内膜异位症患者和其它妇科恶性肿瘤妇女的血清学检测发现IL-6是早期诊断卵巢癌和评估预后的可靠指标。王连文等[9]对45例胃癌患者，25例慢性胃炎患者以及35例正常人的血清比较发现，胃癌患者的IL-6水平比慢性胃炎和正常对照组的水平要高，并且发现45例胃癌患者在手术前后也有显著地差异，手术后发现血液中的IL-6水平明显比手术前的水平要低，并且都具有统计学的意义(p<0.05)。高小青等[10]通过对胃癌患者与良性的胃肿瘤患者的研究也发现胃癌患者IL-6水平要远高于良性组，并且发现IL-6细胞因子的水平与胃癌的分化程度相关，低分化组表达要高于高中分化组，有淋巴结转移者要高于无淋巴结转移者，并且与浸润程度也呈正相关。周春红等[11]对胃癌，胃良性病变和健康人群的比较也发现IL-6的水平与肿瘤的恶性程度以及临床分期有关。
总之，IL-6及其受体介导的信号通路在肿瘤的发生发展浸润和转移过程中发挥着重要的作用，通过对IL-6及其受体介导的信号通路进行监测，可以用来了解机体的免疫状况，判断病情严重程度，监视病情的进展以及估计病人的预后，从而为肿瘤患者做出早期诊断和早期治疗，为提高了患者的生存率提供了可能性。, 百拇医药(孙景春 李锐)