阿尔茨海默治疗药物
【摘 要】 阿尔茨海默病(AD)已成为一个严重的社会问题，目前应用于临床的治疗药物主要是AChE抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)及谷氨酸NMDA 受体拮抗剂(美金刚)，但也无法达到根治AD的效果。
【关键词】 阿尔茨海默；多奈哌齐；卡巴拉汀；加兰他敏；美金刚
【中图分类号】 R971+.92 【文献标识码】 A
随着我国人口老龄化的加重，阿尔茨海默病(AD)已成为一个严重的社会问题。阿尔茨海默病患者占60岁以上老龄人口的6%左右，占所有痴呆患者的60-80%，现已成为老年人的第5位致死疾病[1]，相关的药物治疗手段也越来越引发社会的关注。
笔者对现有的具有治疗阿尔茨海默病的药物进行了总结，接下来逐一进行简要介绍。
1 他克林
, 百拇医药
他克林(Tacrine)，于1993年在美国上市，是第一个用于治疗AD的药物。他克林属于乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶快速水解为胆碱和乙酸而失去活性。AD患者中胆碱能缺陷严重，他克林则可通过抑制AChE的活性而减少乙酰胆碱的水解，从而促进胆碱能神经信号的传导。
一项由632例AD患者参与的临床试验中，接受他克林治疗6周后，患者AD定量表的评分明显低于安慰剂组，表明他克林对AD具有延缓和治疗效果[2]。由于对肝脏的副作用较大，他克林已基本退出临床。
2 盐酸多奈哌齐
盐酸多奈哌齐(donepezil)，商品名为Aricept、Memac、安理申，由日本卫材公司开发，1997年在美国首次上市，适用于治疗轻、重度AD。
多奈哌齐同样属于AChE抑制剂，在对900例病人进行的一项临床试验中，服用多奈哌齐6个月后，80%的病人的认知功能得到改善或未进一步减退[3]。
, 百拇医药
3 重酒石酸卡巴拉汀
重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine，利斯的明)，商品名为艾斯能(Exelon)，由瑞士诺华公司开发，2000年被FDA批准用于治疗轻中度AD。
卡巴拉汀同样属于AChE抑制剂，人服用卡巴拉汀 3mg后约1.5小时，脑脊液的AChE活性下降40%，且其对AChE的抑制作用呈剂量依赖性，当服用剂量为12mg/天时，抑制作用最强。临床实验表明，卡巴拉汀能显著改善患者的认知功能，减缓总体功能衰退，延长日常生活能力的时间[4]。
4 氢溴酸加兰他敏
加兰他敏(galantamine)是从石蒜科植物中提取得到的一种生物碱，早在1951年就发现其具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用于治疗脊髓灰质炎、重症肌无力以及小儿脑性麻痹症。
2001年，Janssen/ Shire 公司的氢溴酸加兰他敏(Reminyl)用于治疗阿尔茨海默病获得FDA的批准[5]。
, 百拇医药
5 石杉碱甲
石杉碱甲(Huperzine A)同样属于AChE抑制剂，是我国研究人员从千层塔中提取得到的。
石杉碱可选择和可逆抑制中枢神经系统AChE活性，激活MAPK信号通路，激活α分泌酶以及增加GSK-3β磷酸化等，通过上述机制修复三转基因AD模型小鼠认知障碍[6]。
6 盐酸美金刚
盐酸美金刚(memantine)，商品名为Namenda、易倍申，由Lundbeck公司开发， 2003年10月被FDA批准用于治疗中、重度AD。
美金刚属于N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，是首个非AchEI类AD 治疗药[6]。
AD病理过程中神经元丢失的一个重要原因是突触间隙存在过多谷氨酸，使NMDA受体被过度激活，离子通道长时间开放，Ca2+内流增大，引起神经元死亡。美金刚可通过阻止谷氨酸与NMDA受体的结合，抑制大脑中兴奋性神经递质谷氨酸盐的活性，减少细胞内Ca2+超载，增强乙酰胆碱通道，从而预防或延缓阿尔茨海默病患者的神经病变[7]。临床试验表明，在轻到中度血管性痴呆的患者中，连续服用美金刚20 mg/天，可以改善认知力，保持总体的功能和行为不恶化[8]。
, http://www.100md.com
7 酒石酸呫诺美林
呫诺美林(Xanomeline)，由美国Eli Lilly公司以及丹麦Novo Nordisk 公司共同研制的一种选择性M 1 受体激动剂，临床主要用于阿尔茨海默氏症的治疗[9]。该药目前仍处于临床研究阶段。
由于目前对AD 的病因及发病机制尚不十分明确，加上所用药物在病灶部位聚集量有限，故尚无理想的根治效果。欧洲神经病学联盟(EFNS)及由美国医师学会(APA)均一致推荐AChE抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)及谷氨酸NMDA 受体拮抗剂(美金刚)为AD 的一线治疗药物。联合AChE抑制剂和美金刚比单独应用AChE抑制剂可让患者更有效获益，两者联合有相互增效的作用[10]。
参考文献
[1] 单媛莉，常富业.阿尔茨海默病药物治疗的概述与展望[J].现代中西医结合杂志，2013，22(6)：670-673.
, 百拇医药
[2] 袁浩龙.阿尔茨海默氏病治疗药他克林[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册，1996，17(2)：101-102.
[3] 曾晓丽.多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的作用机制及临床应用[J].中国药师，1999，2(2)：69-72.
[4] 沈一峰，顾牛范.治疗阿尔茨海默病的新药—卡巴拉汀[J].上海精神医学，2000，12(2)：116-118.
[5] 马振英，赵文丽.氢溴酸加兰他敏获得美国批准[J].国外医学，药学分册，2001，28(6)：378.
[6] 倪嘉缵，陈平，等.阿尔茨海默病的防治策略研究进展[J].深圳大学学报(理工版)，2013，30(4)：331-348.
[7] 郭芳芳，朱珠.治疗阿尔茨海默病新药——美金刚[J].中国药学杂志，2006，41(23)：1837-1838.
[8] ORGOGOZO J M， RIGAUD A S ， STOFFLER A ， et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia[J].Stroke，2002，33 (7) ：1834-1839.
[9] 牛彦，吕雯，陈安平，雷小平.占诺美林草酸盐的合成[J].中国医药工业杂志，2003，34(11)：541-542.
[10] 彭丹涛.解析国际新近阿尔茨海默病治疗指南[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2013，5(6)：99-102., 百拇医药(毛丹)
【关键词】 阿尔茨海默；多奈哌齐；卡巴拉汀；加兰他敏；美金刚
【中图分类号】 R971+.92 【文献标识码】 A
随着我国人口老龄化的加重，阿尔茨海默病(AD)已成为一个严重的社会问题。阿尔茨海默病患者占60岁以上老龄人口的6%左右，占所有痴呆患者的60-80%，现已成为老年人的第5位致死疾病[1]，相关的药物治疗手段也越来越引发社会的关注。
笔者对现有的具有治疗阿尔茨海默病的药物进行了总结，接下来逐一进行简要介绍。
1 他克林
, 百拇医药
他克林(Tacrine)，于1993年在美国上市，是第一个用于治疗AD的药物。他克林属于乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶快速水解为胆碱和乙酸而失去活性。AD患者中胆碱能缺陷严重，他克林则可通过抑制AChE的活性而减少乙酰胆碱的水解，从而促进胆碱能神经信号的传导。
一项由632例AD患者参与的临床试验中，接受他克林治疗6周后，患者AD定量表的评分明显低于安慰剂组，表明他克林对AD具有延缓和治疗效果[2]。由于对肝脏的副作用较大，他克林已基本退出临床。
2 盐酸多奈哌齐
盐酸多奈哌齐(donepezil)，商品名为Aricept、Memac、安理申，由日本卫材公司开发，1997年在美国首次上市，适用于治疗轻、重度AD。
多奈哌齐同样属于AChE抑制剂，在对900例病人进行的一项临床试验中，服用多奈哌齐6个月后，80%的病人的认知功能得到改善或未进一步减退[3]。
, 百拇医药
3 重酒石酸卡巴拉汀
重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine，利斯的明)，商品名为艾斯能(Exelon)，由瑞士诺华公司开发，2000年被FDA批准用于治疗轻中度AD。
卡巴拉汀同样属于AChE抑制剂，人服用卡巴拉汀 3mg后约1.5小时，脑脊液的AChE活性下降40%，且其对AChE的抑制作用呈剂量依赖性，当服用剂量为12mg/天时，抑制作用最强。临床实验表明，卡巴拉汀能显著改善患者的认知功能，减缓总体功能衰退，延长日常生活能力的时间[4]。
4 氢溴酸加兰他敏
加兰他敏(galantamine)是从石蒜科植物中提取得到的一种生物碱，早在1951年就发现其具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用于治疗脊髓灰质炎、重症肌无力以及小儿脑性麻痹症。
2001年，Janssen/ Shire 公司的氢溴酸加兰他敏(Reminyl)用于治疗阿尔茨海默病获得FDA的批准[5]。
, 百拇医药
5 石杉碱甲
石杉碱甲(Huperzine A)同样属于AChE抑制剂，是我国研究人员从千层塔中提取得到的。
石杉碱可选择和可逆抑制中枢神经系统AChE活性，激活MAPK信号通路，激活α分泌酶以及增加GSK-3β磷酸化等，通过上述机制修复三转基因AD模型小鼠认知障碍[6]。
6 盐酸美金刚
盐酸美金刚(memantine)，商品名为Namenda、易倍申，由Lundbeck公司开发， 2003年10月被FDA批准用于治疗中、重度AD。
美金刚属于N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，是首个非AchEI类AD 治疗药[6]。
AD病理过程中神经元丢失的一个重要原因是突触间隙存在过多谷氨酸，使NMDA受体被过度激活，离子通道长时间开放，Ca2+内流增大，引起神经元死亡。美金刚可通过阻止谷氨酸与NMDA受体的结合，抑制大脑中兴奋性神经递质谷氨酸盐的活性，减少细胞内Ca2+超载，增强乙酰胆碱通道，从而预防或延缓阿尔茨海默病患者的神经病变[7]。临床试验表明，在轻到中度血管性痴呆的患者中，连续服用美金刚20 mg/天，可以改善认知力，保持总体的功能和行为不恶化[8]。
, http://www.100md.com
7 酒石酸呫诺美林
呫诺美林(Xanomeline)，由美国Eli Lilly公司以及丹麦Novo Nordisk 公司共同研制的一种选择性M 1 受体激动剂，临床主要用于阿尔茨海默氏症的治疗[9]。该药目前仍处于临床研究阶段。
由于目前对AD 的病因及发病机制尚不十分明确，加上所用药物在病灶部位聚集量有限，故尚无理想的根治效果。欧洲神经病学联盟(EFNS)及由美国医师学会(APA)均一致推荐AChE抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)及谷氨酸NMDA 受体拮抗剂(美金刚)为AD 的一线治疗药物。联合AChE抑制剂和美金刚比单独应用AChE抑制剂可让患者更有效获益，两者联合有相互增效的作用[10]。
参考文献
[1] 单媛莉，常富业.阿尔茨海默病药物治疗的概述与展望[J].现代中西医结合杂志，2013，22(6)：670-673.
, 百拇医药
[2] 袁浩龙.阿尔茨海默氏病治疗药他克林[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册，1996，17(2)：101-102.
[3] 曾晓丽.多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的作用机制及临床应用[J].中国药师，1999，2(2)：69-72.
[4] 沈一峰，顾牛范.治疗阿尔茨海默病的新药—卡巴拉汀[J].上海精神医学，2000，12(2)：116-118.
[5] 马振英，赵文丽.氢溴酸加兰他敏获得美国批准[J].国外医学，药学分册，2001，28(6)：378.
[6] 倪嘉缵，陈平，等.阿尔茨海默病的防治策略研究进展[J].深圳大学学报(理工版)，2013，30(4)：331-348.
[7] 郭芳芳，朱珠.治疗阿尔茨海默病新药——美金刚[J].中国药学杂志，2006，41(23)：1837-1838.
[8] ORGOGOZO J M， RIGAUD A S ， STOFFLER A ， et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia[J].Stroke，2002，33 (7) ：1834-1839.
[9] 牛彦，吕雯，陈安平，雷小平.占诺美林草酸盐的合成[J].中国医药工业杂志，2003，34(11)：541-542.
[10] 彭丹涛.解析国际新近阿尔茨海默病治疗指南[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2013，5(6)：99-102., 百拇医药(毛丹)