早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积综合症12例临床分析
【摘 要】 目的 分析早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症(PNAC)临床特点及影响因素，并对其进行随访，探讨PNAC的治疗与预后。方法 收集2008年6月至2012年6月，我院新生儿监护室的12例PNAC临床及回访资料进行分析，观察PNAC患儿的胆汁淤积发生时间、持续时间及治疗转归。分析PANC的相关因素。结果 PNAC平均发生在胃肠外营养后(3.1±1.4)周，一般持续(12.5±4.6)周，对可能的PNAC相关因素进行Logistic回归分析提示出生胎龄、开始喂养时间、静脉营养(PN)持续时间、窒息、败血症与PNAC的发生相关。结论 PNAC的预后良好。在条件允许下，尽早的肠内喂养、缩短PN时间、避免一些并发症如窒息、败血症等以减少PNAC的发生。
【关键词】 早产儿；低出生体重儿；胃肠外营养；胆汁淤积症
【中图分类号】 R722 【文献标识码】 B
早产儿营养是早产儿治疗中的重要组成部分，随着国内新生儿重症救护技术的飞速提高，早产儿、低出生体重儿的存活率不断提高。早产儿营养是决定早产儿住院时间长短与预后的重要因素，一些超早产儿由于自身胃肠功能发育不成熟，再加上早产儿脑损伤及慢性肺病的影响，使得长期静脉营养在新生儿监护室越来越多，随之而来的胃肠外营养相关性胆汁淤积症(PNAC)逐渐增多，倍受关注。本研究对发生在我院新生儿监护室的12例PNAC临床资料进行回顾分析，探讨PNAC的临床特点及影响因素，为该病的预防提供依据。
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1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2008年6月至2012年6月，我院新生儿重症监护室的PNAC 12例。
1.2 研究方法 观察PNAC患儿的胆汁淤积发生时间、持续时间。总结PANC的临床特点。观察PNAC高危因素：围产期情况(胎龄、体重、窒息史)，机械通气，开始喂养时间，静脉营养时间，败血症等情况， 对PNAC相关因素进行Logistic回归分析。总结PNAC的治疗及预后情况。
2 结果
收集2008年6月—2012年12月我院NICU全部12例PNAC的临床资料，PNAC的诊断标准为[1]：①PN持续时间>14天；②临床出现黄疸或黄疸消退延迟，尿胆红素升高，浅色或无胆红素粪便而不能用原发病解释；③血清直接胆红素>26μmol/L(1.5mg/d1)，直接胆红素占总胆红素的50%以上；④除外其他引起直接胆红素升高因素所致者。12例中男8例，女4例，均出生24小时内入院，胎龄27+2周-30+3周；出生体重810-1475g。
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本组生后窒息5例(41.6%)；12例全部行呼吸机辅助通气，其中4例气管插管机械通气，8例NCPAP，8例(66.6%)存在喂养不耐受，败血症7例(58.3%)。
临床特点：PNAC均发生在长期静脉营养早产儿，以早期早产儿及超早产儿为主，平均发生在胃肠外营养后(3.1±1.4)周，早期主要表现为黄疸消退延迟，随着病情进展，尿色黄染及大便色浅或发白。早期肝功出现直接胆红素、总胆汁酸增高，晚期谷丙转氨酶增高，临床症状非特异性，须除外其它因素引起直接胆红素升高及肝损害。
PNAC相关因素：PNAC发生与多因素相关，PNAC组与同期住院非PNAC早产儿比较，在胎龄、开始喂养时间，达到全肠道营养时间等方面差异有统计学意义；PNAC组与同期住院同胎龄非PNAC早产儿组比较，PNAC组并发症发生率明显高于单纯早产儿组，其中以围产期窒息、败血症最为明显，差异有统计学意义；而与机械通气、性别等方面无统计学意义。
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治疗及预后：住院期间DB大于1.5mg/dl，予以减少PN量，同时予利胆治疗(熊去氧胆酸治疗+思美泰)，如患儿同时伴有肝功能损害，予护肝治疗(联苯双酯治疗)；DB大于8mg/dl，停用PN； 出院后(熊去氧胆酸或联合联苯双酯)治疗，出院后每2-3周复查肝功能，直至患儿DB下降至正常范围，ALT、AST等正常。结果全部12例均治愈，一般持续(12.5±4.6)周。
3 讨论
PNAC作为肠外营养的相关并发症已成为国内外学者研究的重点， 其主要病理改变是肝细胞内或胆管内的胆汁淤积，重者可有肝细胞损伤。目前发病机制尚不清楚，可能与多因素有关。其主要原因是由于早产儿不能经胃肠道摄入营养或胃肠道内营养延迟可使胃肠道激素分泌受到抑制，出现胆囊排空障碍，抑制胆汁酸合成、转运，胆汁在胆管内滞留而至。本组12例PNAC全部为早产儿，最小胎龄27+2周，最大胎龄30+3周，全部为极低或超低体重儿，表明PNAC与胎龄、体重有密切关系。早产儿肝脏功能不完善，摄取胆盐能力和胆盐的肠肝循环均较弱，故易发生PNAC，还有早产儿由于肠道功能发育不成熟，以及病情往往较重，导致禁食时间长。长期禁食，肝胆系统内胆盐池减小，胆汁流动减少而致胆汁淤积[2]。早产儿病情稳定尽早经口喂养，提倡早期微量喂养，以利于促进胆囊有效收缩及胃肠道激素有效分泌，从而减少PNAC的发生。
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早产儿易喂养不耐受，使得静脉营养时间延长，不恰当的PN及营养成分失衡与PNAC的发生密切相关。目前认为肠外营养液中的复合维生素受到光照影响产生过氧化物，后者又可造成肝损伤；肠外营养液中的氨基酸，如色氨酸的代谢产物亚硫酸氧钠、丙氨酸、蛋氨酸均具有肝毒性，而谷氨酰胺和牛磺酸的缺乏则可导致胆汁淤积[3]，使其易于形成胆栓。PNAC的发生还与脂肪乳摄入量有关，资料表明，脂肪乳平均每日用量及累积用量是PNAC的危险因素，这与过多脂肪引起肝脏脂肪变性、肝功能损害及脂质过氧化反应产生的一些有毒代谢产物有关[4]。PN热卡过高使肝脏内水分、糖原和脂肪沉积增加，从而引起肝细胞肿胀，胆管堵塞，导致胆汁淤积。有研究显示，随着摄入热卡的降低，PNAC的发生率明显下降低[5]，所以早期过度到全部胃肠内营养，减少PN时间，合理规范PN尤为重要。
由于早产儿自身免疫力低及肠道屏障功能弱，再加上不合理抗生素及各种有创操作的应用。使得早产儿感染概率大，感染是引起PNAC的重要原因。感染可使肝脏受到损伤，肝酶异常、胆汁分泌减少，从而引起PNAC。
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综上所述，早产儿发生PNAC根本原因是早产儿本身，与胎龄和体重呈反比，倡导早期微量喂养，缩短静脉营养时间，合理静脉营养，预防感染是减少PNAC重要因素。加强肝肾功能、胆红素指标的严密监测，一旦发现相关指标有上升超标趋势，尽早干预。其胆汁淤积在停止PN后大部分会恢复，预后良好。
参考文献
[1] 李卉，冯琪，工颖，等.极低出生体重儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究[J].新生儿科杂志，2005，20：57-61.
[2] 王岩，苏萍，韩进天，陈蓓等.早产儿肠道外营养相羌性胆汁淤积的临床研究[J].临床儿科杂志， 2009，27(10)：926-929.
[3] Loureno R，Camilo ME.Taurine：a conditionally essential amino acid inhumans？An overview in health and disease[J].Nutr Hesp，2002，17：262-270.
[4] 谢钢，李运景.全胃肠外营养长期应用引起的肝损害[J].药物不良反应杂志，2007，9：335-338.
[5] Kubota BA，Yonekura T Hoki M，eta1.T0tal parenteral nutrition-associatedintrabepatic eholestasis in infants：25 years’experience[J].J Pediatr Surg，2000，35：1049-1051., http://www.100md.com(张国宪 彭丽娜 王青利 陈海花)
【关键词】 早产儿；低出生体重儿；胃肠外营养；胆汁淤积症
【中图分类号】 R722 【文献标识码】 B
早产儿营养是早产儿治疗中的重要组成部分，随着国内新生儿重症救护技术的飞速提高，早产儿、低出生体重儿的存活率不断提高。早产儿营养是决定早产儿住院时间长短与预后的重要因素，一些超早产儿由于自身胃肠功能发育不成熟，再加上早产儿脑损伤及慢性肺病的影响，使得长期静脉营养在新生儿监护室越来越多，随之而来的胃肠外营养相关性胆汁淤积症(PNAC)逐渐增多，倍受关注。本研究对发生在我院新生儿监护室的12例PNAC临床资料进行回顾分析，探讨PNAC的临床特点及影响因素，为该病的预防提供依据。
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1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2008年6月至2012年6月，我院新生儿重症监护室的PNAC 12例。
1.2 研究方法 观察PNAC患儿的胆汁淤积发生时间、持续时间。总结PANC的临床特点。观察PNAC高危因素：围产期情况(胎龄、体重、窒息史)，机械通气，开始喂养时间，静脉营养时间，败血症等情况， 对PNAC相关因素进行Logistic回归分析。总结PNAC的治疗及预后情况。
2 结果
收集2008年6月—2012年12月我院NICU全部12例PNAC的临床资料，PNAC的诊断标准为[1]：①PN持续时间>14天；②临床出现黄疸或黄疸消退延迟，尿胆红素升高，浅色或无胆红素粪便而不能用原发病解释；③血清直接胆红素>26μmol/L(1.5mg/d1)，直接胆红素占总胆红素的50%以上；④除外其他引起直接胆红素升高因素所致者。12例中男8例，女4例，均出生24小时内入院，胎龄27+2周-30+3周；出生体重810-1475g。
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本组生后窒息5例(41.6%)；12例全部行呼吸机辅助通气，其中4例气管插管机械通气，8例NCPAP，8例(66.6%)存在喂养不耐受，败血症7例(58.3%)。
临床特点：PNAC均发生在长期静脉营养早产儿，以早期早产儿及超早产儿为主，平均发生在胃肠外营养后(3.1±1.4)周，早期主要表现为黄疸消退延迟，随着病情进展，尿色黄染及大便色浅或发白。早期肝功出现直接胆红素、总胆汁酸增高，晚期谷丙转氨酶增高，临床症状非特异性，须除外其它因素引起直接胆红素升高及肝损害。
PNAC相关因素：PNAC发生与多因素相关，PNAC组与同期住院非PNAC早产儿比较，在胎龄、开始喂养时间，达到全肠道营养时间等方面差异有统计学意义；PNAC组与同期住院同胎龄非PNAC早产儿组比较，PNAC组并发症发生率明显高于单纯早产儿组，其中以围产期窒息、败血症最为明显，差异有统计学意义；而与机械通气、性别等方面无统计学意义。
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治疗及预后：住院期间DB大于1.5mg/dl，予以减少PN量，同时予利胆治疗(熊去氧胆酸治疗+思美泰)，如患儿同时伴有肝功能损害，予护肝治疗(联苯双酯治疗)；DB大于8mg/dl，停用PN； 出院后(熊去氧胆酸或联合联苯双酯)治疗，出院后每2-3周复查肝功能，直至患儿DB下降至正常范围，ALT、AST等正常。结果全部12例均治愈，一般持续(12.5±4.6)周。
3 讨论
PNAC作为肠外营养的相关并发症已成为国内外学者研究的重点， 其主要病理改变是肝细胞内或胆管内的胆汁淤积，重者可有肝细胞损伤。目前发病机制尚不清楚，可能与多因素有关。其主要原因是由于早产儿不能经胃肠道摄入营养或胃肠道内营养延迟可使胃肠道激素分泌受到抑制，出现胆囊排空障碍，抑制胆汁酸合成、转运，胆汁在胆管内滞留而至。本组12例PNAC全部为早产儿，最小胎龄27+2周，最大胎龄30+3周，全部为极低或超低体重儿，表明PNAC与胎龄、体重有密切关系。早产儿肝脏功能不完善，摄取胆盐能力和胆盐的肠肝循环均较弱，故易发生PNAC，还有早产儿由于肠道功能发育不成熟，以及病情往往较重，导致禁食时间长。长期禁食，肝胆系统内胆盐池减小，胆汁流动减少而致胆汁淤积[2]。早产儿病情稳定尽早经口喂养，提倡早期微量喂养，以利于促进胆囊有效收缩及胃肠道激素有效分泌，从而减少PNAC的发生。
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早产儿易喂养不耐受，使得静脉营养时间延长，不恰当的PN及营养成分失衡与PNAC的发生密切相关。目前认为肠外营养液中的复合维生素受到光照影响产生过氧化物，后者又可造成肝损伤；肠外营养液中的氨基酸，如色氨酸的代谢产物亚硫酸氧钠、丙氨酸、蛋氨酸均具有肝毒性，而谷氨酰胺和牛磺酸的缺乏则可导致胆汁淤积[3]，使其易于形成胆栓。PNAC的发生还与脂肪乳摄入量有关，资料表明，脂肪乳平均每日用量及累积用量是PNAC的危险因素，这与过多脂肪引起肝脏脂肪变性、肝功能损害及脂质过氧化反应产生的一些有毒代谢产物有关[4]。PN热卡过高使肝脏内水分、糖原和脂肪沉积增加，从而引起肝细胞肿胀，胆管堵塞，导致胆汁淤积。有研究显示，随着摄入热卡的降低，PNAC的发生率明显下降低[5]，所以早期过度到全部胃肠内营养，减少PN时间，合理规范PN尤为重要。
由于早产儿自身免疫力低及肠道屏障功能弱，再加上不合理抗生素及各种有创操作的应用。使得早产儿感染概率大，感染是引起PNAC的重要原因。感染可使肝脏受到损伤，肝酶异常、胆汁分泌减少，从而引起PNAC。
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综上所述，早产儿发生PNAC根本原因是早产儿本身，与胎龄和体重呈反比，倡导早期微量喂养，缩短静脉营养时间，合理静脉营养，预防感染是减少PNAC重要因素。加强肝肾功能、胆红素指标的严密监测，一旦发现相关指标有上升超标趋势，尽早干预。其胆汁淤积在停止PN后大部分会恢复，预后良好。
参考文献
[1] 李卉，冯琪，工颖，等.极低出生体重儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究[J].新生儿科杂志，2005，20：57-61.
[2] 王岩，苏萍，韩进天，陈蓓等.早产儿肠道外营养相羌性胆汁淤积的临床研究[J].临床儿科杂志， 2009，27(10)：926-929.
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[4] 谢钢，李运景.全胃肠外营养长期应用引起的肝损害[J].药物不良反应杂志，2007，9：335-338.
[5] Kubota BA，Yonekura T Hoki M，eta1.T0tal parenteral nutrition-associatedintrabepatic eholestasis in infants：25 years’experience[J].J Pediatr Surg，2000，35：1049-1051., http://www.100md.com(张国宪 彭丽娜 王青利 陈海花)
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