正己烷中毒研究进展(2)
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② 眼损害:Raitta[6]发现，工龄5～21年的15名长期接触正己烷的工人中12人有获得性蓝-黄色色谱的辨色力障碍和11名黄斑病变，研究后认为，是正己烷及其代谢产物损伤了视觉的受体脂质造成。Grant[17]认为，正己烷可引起视野缩小、视神经萎缩和球后视神经炎。另观察到视觉诱发电位和视网膜电图异常，提示小脑内轴索传导受阻和视神经通道的轴索变性[16]。邝守仁等[1]报道，正己烷中毒患者可出现眼底异常，主要表现为视乳头变细，色泽变淡，边缘模糊，但机制不明。近来，又有学者观察到，正己烷中毒患者可有眼部干涩、视物模糊、流泪、视力下降，以及周边视野缩小，但认为是正己烷毒性刺激所致，而非视神经受损[15]。正己烷中毒可引起眼损害，尚需进一步研究证实。
③ 心脏损害:1992年，Khedun[18]发现1名对正己烷成瘾的南非儿童长期嗜吸正己烷后猝死，调查后认为，是正己烷的心脏毒性诱发心室纤颤。随后，他用大鼠做实验，发现正己烷可使大鼠心室纤颤阈下降，心肌内钾、镁、锌离子浓度下降，补充各离子到正常值后，心肌纤颤阈仍异常，电镜下心肌有形态学改变[5]，提出了正己烷可对心脏造成损害。1994年，Murata等[19]对30名长期接触正己烷的工人做心电图检查，发现有心电图异常情况，提示心脏自律神经，尤其是副交感神经兴奋性出现改变。近来，国内报道，正己烷中毒者有出现窦性心动过速、过缓和不齐，个别早搏、T波低平、电轴逆转以及肢体导联低电压[1]。邝守仁等[20]对此作了专项研究，中毒组99人，接触组110人，对照组77人进行生化检查，结果三组均有天冬氨酸转氨酶(AST)活力异常，每两组活力异常发生率的差异无显著性，但接触组中，有35例出现低血钾，占31.81%，明显高于对照组及中毒组，因此认为，接触正己烷可能造成一定程度的低血钾，未发现正己烷可对心脏造成损害。关于正己烷是否具有心脏毒性，医学界至今尚无定论。
④ 肝脏损害：肝脏是正己烷主要代谢场所，在肝微粒体细胞色素P450催化下，正己烷被氧化成毒性更大的代谢产物[21]。动物实验证明，正己烷具有膜损伤作用[22]。近年，有学者研究后认为，正己烷所致的肝脏损伤，极有可能是脂质过氧化损伤，并可能是正己烷毒性作用机制之一[23]。陈嘉斌等[24]观察到，大部分病人早期有食欲不振、恶心等症状。于是，他们选取慢性正己烷中毒病例33人、接触正己烷1个月到7年的员工66人、无毒物接触史30人，进行肝功能和肝脏B超检查，全部对象乙型肝炎表面抗原均阴性。结果，中毒组5例丙氨酸转氨酶(ALT)升高，8例碱性磷酸酶(ALP)升高，接触组5例ALP 升高，中毒组球蛋白(GP)异常高，接触组和中毒组肝脏B超回声稍粗，差异有显著性，接触时间越长，肝B超回声增粗的比例越大，显示肝纤维化率高，总结出接触正己烷有肝脏损害可能。
⑤ 皮肤损害：正己烷有强烈的去脂和刺激作用，可使皮肤潮红、水肿、发凉及皮肤粗糙。
⑥ 其他：正己烷还可使女性患者出现停经及月经失调[15]。无致癌性，未见致畸报道。
4.2 辅助检查
4.2.1 尿正己烷及尿2,5-己二酮测定 正己烷及其代谢产物主要经肺、肾排出体外，肺泡内正己烷浓度易受暴露场所工作量、工作强度及取样时间等因素影响[25]，且操作不便，不宜应用。2,5-己二酮是正己烷最主要的代谢产物之一，接触正己烷5 d后出现于接触者尿液中，改变较肺泡内正己烷浓度更明显[25]；其和尿正己烷反映近期接触正己烷的程度，是较好的接触指标，但不能作为慢性中毒的诊断依据。
4.2.2 神经-肌电图检查 诊断周围神经病最重要的手段，主要为神经源性损害。发病过程中的各种异常出现的次序为：感觉动作电位下降→运动动作电位幅度下降→运动传导速度减慢和远端潜伏期延长[26]。这种异常可出现于临床体征前，而消失较迟，通常异常程度与病情平行。此外，诱发电位及中枢神经传导也可以异常[16]。
4.3 诊断及鉴别诊断
怀疑急性正己烷中毒者，依据发病前急性接触史,以及相应的临床表现,常用的血液学及生化检验无特征性发现, 尿2,5-己二酮值可升高，中毒诊断不难成立。
怀疑慢性正己烷中毒者，须根据长期正己烷的职业接触史，以及以多发性周围神经损害为主的临床症状、体征，以及神经-肌电图改变，结合现场卫生学调查及空气中正己烷浓度测定等资料，排除其他病因引起的周围神经病，如格林-巴利综合征、帕金森症等，方可诊断。
4.4 治疗及转归
急性吸入者，立即脱离接触，移至空气新鲜处；皮肤污染者用肥皂水清洗；不慎入眼者立即用水冲洗；吞服了本品，应作医学观察，不引吐[11]，可口服活性炭，必要时导泻。以上患者再经对症治疗，预后良好。
慢性正己烷中毒者目前无特殊解毒药物，对症治疗，一般预后良好。大量B族维生素、神经营养药物、促神经生长药物，配合按摩、理疗和功能锻炼、心理治疗[27]，是周围神经病临床常用的疗法，神经生长因子疗效肯定[28]。治疗初期，患者症状可进行性加重，四肢远端重，下肢重，以后缓慢恢复。大多完全康复，个别患者可遗留肌电图异常、腱反射减弱，甚至手足肌肉萎缩、运动障碍[14，15]。周围神经病的发生与个体易感性有关[28]，轻度中毒痊愈后可重返工作岗位，中、重度中毒者不宜再从事接触正己烷及其他引起周围神经损害的工作[29]。
5 预防
降低作业环境空气中正己烷浓度，如保持溶剂尽量密闭，安装有效的通风装置，用无毒、低毒的物质替代本品作溶剂等，以及做好个人防护，注意个人卫生，开展职业卫生培训，做好定期职业健康检查，仍是目前最主要的预防正己烷中毒的手段。为了保证职业安全,预防正己烷引发的多发性周围神经病,20世纪90年代后，大多数国家工作场所正己烷接触限值都在180 mg/m3以下。我国规定，生产环境中正己烷时间加权平均容许浓度(PC-TWA)为100 mg/m3，但此标准近年已受到国内医学界质疑，有报道在此浓度下长期工作的工人发生了慢性正己烷中毒[30]。
6 生物标志物
在正己烷的毒性作用研究中，2,5-己二酮(HD)作为接触性生物标志物研究最多，主要以此反映正己烷接触剂量。正己烷的神经毒性经由HD介导，HD经尿代谢，尿HD可作为早期接触正己烷的生物标志物[31]。美国政府工业卫生学家会议(ACGIH)建议的生物接触指数(BEI):尿HD低于5 mg/g肌酐。仅吸入性接触正己烷，尿HD浓度和环境中正己烷浓度之间相关系数值较高；在多途经接触情况下，该相关系数值会改变[31]。监测尿HD更能客观反映正己烷接触状况。
共价交联的红细胞膜收缩蛋白(又称血影蛋白SP)作为CS2神经毒性效应外周替代标志物，已建立一个较好的毒性效应替代点监测指标 ......
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