先天性甲状腺功能低下症和新生儿疾病筛查(1)
新生儿疾病筛查是儿童保健的重要组成部分，是优生优育提高人口素质的重要措施之一，也是预防医学一项重要措施
[1]。国外发达国家开展新生儿疾病筛查的项目有数十种，而我国大部份地区开展的项目为先天性甲状腺功能低下症(CH) 和苯丙酮尿症(PKU)。本文就新生儿CH筛查及其新生儿疾病筛查在社会、经济方面的可行性作一综述。
1新生儿疾病筛查
新生儿疾病筛查是指医疗保健机构在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验方法，对危及儿童生长发育、导致儿童残疾的一些先天性疾病、遗传性疾病进行群体筛检，从而使患儿在临床症状尚未出现疾病表现，而其体内生化、代谢或功能已有变化时就作出早期诊断，并结合有效治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆性的损害，保障儿童正常体格发育和智能发育。
新生儿疾病筛查最早于1961年由美国的Guthrie教授用于对PKU的早期诊断上，通过采集新生儿脚后跟的一滴血于特殊滤纸上，制成干血滤纸血样标本，开展大规模人群筛查，且通过饮食治疗使数十名PKU患儿避免成为智障儿童。在此基础上，其他疾病的新生儿疾病筛查项目不断增加。1973年Dussault等用干血滤纸片放射免疫方法测定出生4～7d的新生儿末梢血甲状腺素(T4)进行CH筛查。1975年Irie和Naruse在日本采用测定干血滤纸片促甲状腺素(TSH)的方法进行CH筛查。这一进展，不仅增加了新的利用滤纸干血片标本的方法，而且首次将非遗传性代谢病，即患病率较高的先天性内分泌异常作为新生儿疾病筛查的重要对象。此病一旦获得早期诊断，在相当简便有效的甲状腺素替代治疗下，可使患儿避免侏儒和痴呆的发生。
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30多年来，许多新技术方法如酶联免疫法、酶反应法、蛋白质电泳法、荧光法、聚合酶链反应(PCR)等加入了新生儿疾病筛查，使可进行筛查的疾病越来越多。特别是近年来发展起来的串联质谱技术, 能对一个标本进行几十种遗传代谢病筛查，实现了“一种实验检测多种疾病”的要求[2]。
2CH概述
2.1CH患病率
CH是因先天性因素使甲状腺激素合成障碍、分泌减少，导致患儿生长障碍，智力发育落后，是儿科最常见内分泌疾病之一。患儿在出生时往往缺乏疾病的特异表现，一般要到6月龄才逐步出现固有的临床症状，并日趋严重。然而，一旦出现了疾病的临床症状，即使治疗，其智力低下也难以恢复。世界各国和地区对CH患病率报道不一，美国为1/3 139，韩国为1/4 413，菲律宾为1/4 834，新西兰为1/4 680，新加坡为1/2 500，我国香港地区为1/2 834，我国台湾地区为1/2 850，丹麦为1/2 200。美国Bradford [3]统计，在世界范围内，发展中国家平均患病率为1/3 800。我国在1985—2001年，共进行了5 524 019名新生儿CH筛查，检出CH患儿1 836例，其患病率为1/3009[4]。近几年来，CH 的发生率在我国有逐步上升的趋势，一方面是因为新生儿疾病筛查地域逐步扩大，从沿海地区扩展至内陆缺碘地区；另一方面，可能为方法学的改进，暂时性CH发现逐步增多。浙江省[5]报道为0.11‰，山东[6]为0.22‰，可能原因大多是母亲自身有免疫性疾病、碘缺乏或碘暴露。
, 百拇医药
2.2CH筛查
CH患儿在临床上出现较为分散的非特异性表现，常被误诊为新生儿病理性黄疸、先天性巨结肠、21三体综合征等，临床上早期诊断较为困难。而胎儿在母亲妊娠后半期或生后2年内，正值脑细胞发育阶段，甲状腺激素对中枢神经系统的发育有重要意义。CH患儿治疗时间越早，预后越佳，尤其在生后最初几个月甲状腺激素对正常脑发育至关重要，生后2年内未开始治疗的患者常常有不可逆的智力障碍。德国曾作过统计：患儿在生后3个月内开始治疗的，平均智商为89，3～6个月开始治疗平均智商为70，而7个月以后开始治疗的平均智商仅为54；瑞典在1969—1975年进行的7年回顾性研究，结果发现48% CH在3月龄以后才能获诊和得以治疗[7]。CH患儿甲状腺功能降低，实验室指标大多表现为甲状腺素(T4)下降，促甲状腺激素(TSH)升高。自从利用测定滤纸干血片标本上T4或TSH进行筛查成功后，早期治疗重要性和早期诊断困难之间的矛盾才得以解决。
由于CH早期诊断早期治疗的效果极佳，甲状腺素的替代治疗费用低廉，故世界上开展新生儿疾病筛查的国家和地区均将此病作为首选筛查项目。美国对1978—2002年筛查确诊并治疗的249名CH患儿回顾分析后[8]，认为新生儿CH筛查是新生儿疾病筛查最成功的典范，因为实验室检测简单并足够准确，治疗又简便有效和经济。2005年美国健康与人类服务部(Health Resources and Services Administration)公布新生儿疾病筛查指南[9]，也将CH作为29种首要筛查疾病之一。
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2.3CH治疗评价
未经治疗CH患儿，表现为智力低下和生长发育迟缓，俗称“呆小病”。通过新生儿疾病筛查以及早期治疗可以有效预防CH导致的智力迟缓和身材矮小，其远期预后取决于疾病的发病时间、严重程度及治疗的早晚。英国Hrytisiuk[10]统计分析了1 321名经筛查确诊并治疗的CH患儿,其智商或发育商可达90～115。而未经新生儿筛查的CH患者，其智商平均仅为78±21[11]。但近年也有报道
[12]，经长期随访跟踪CH患儿成人后，智商虽能达到102.4±13，但相对于他们的同胞，其运动和认知功能仍然较差。Derksen-Lubsan和Verlerk[13]对包括675例CH和570例对照组的7份研究进行了多元分析，结果显示，与对照组比较，患者有低智商和运动技能差的倾向。经汇集这些研究中的全部数据后得出平均智商低6.3的结论。日本对27名(男性9人，女性18人)筛查确诊并规范治疗的CH研究发现，这些患者的最终身高与正常人群相等，均能达到预期高度。只要早期并坚持治疗，即便是严重的CH，成年后也不影响最终的身高
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[14]。法国跟踪66名CH，54名女性最终身高为(164.7±6.5)cm,12名男性最终身高为(178±6.4)cm[15]。魏梅[16]对53例门诊发现的年龄为5月～12岁的CH患儿进行随访，发现年龄、骨龄、身高龄在CH患儿治疗前呈明显分离状态，治疗3年后可达到平衡状态，但3岁后才开始治疗的，最终身高达不到预期身高。未经治疗的CH患儿，往往出现青春期延缓或性早熟，而经过筛查早期确诊并治疗的CH患儿则青春发育正常[17]。
3对新生儿疾病筛查的认识
新生儿疾病筛查工作是一个涉及管理人员、技术人员及服务接受者——孕产妇等多个环节的系统工程。筛查的程序包括采血、检测、追访、确诊、治疗等几个环节。为了保证筛查目标的实现，每个环节需相互配合，须共同达成对此项妇幼保健技术服务的认识。
3.1管理人员的认识
新生儿疾病筛查在世界范围内推广，成为了人类卫生保健的内容之一。美国、加拿大、欧洲各国和日本、澳大利亚等发达国家，已经将新生儿疾病筛查列入国家卫生法定内容，作为一项常规的必须进行的医学检查。美国每年有400万婴儿接受新生儿疾病筛查，各州均有自己法定的筛查病种。陈刚等[18]对我国各地卫生行政管理部门等医疗机构86位专家进行意向调查，83名均认为在我国普及新生儿疾病筛查有着很大的社会效益。但在一些发展中国家，如孟加拉国和印度尼西亚等国[19,20]，对普及新生儿疾病筛查持反对态度，认为疾病患病率低，开展筛查将花费太多的人力物力，难以保障最后的治疗。Hoff T[21]对美国50个州的管理人员调查后指出，应加大对患儿长期随访治疗的质量监控，建立相关政策和标准，来保证患儿的健康成长。, 百拇医药(田国力)
[1]。国外发达国家开展新生儿疾病筛查的项目有数十种，而我国大部份地区开展的项目为先天性甲状腺功能低下症(CH) 和苯丙酮尿症(PKU)。本文就新生儿CH筛查及其新生儿疾病筛查在社会、经济方面的可行性作一综述。
1新生儿疾病筛查
新生儿疾病筛查是指医疗保健机构在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验方法，对危及儿童生长发育、导致儿童残疾的一些先天性疾病、遗传性疾病进行群体筛检，从而使患儿在临床症状尚未出现疾病表现，而其体内生化、代谢或功能已有变化时就作出早期诊断，并结合有效治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆性的损害，保障儿童正常体格发育和智能发育。
新生儿疾病筛查最早于1961年由美国的Guthrie教授用于对PKU的早期诊断上，通过采集新生儿脚后跟的一滴血于特殊滤纸上，制成干血滤纸血样标本，开展大规模人群筛查，且通过饮食治疗使数十名PKU患儿避免成为智障儿童。在此基础上，其他疾病的新生儿疾病筛查项目不断增加。1973年Dussault等用干血滤纸片放射免疫方法测定出生4～7d的新生儿末梢血甲状腺素(T4)进行CH筛查。1975年Irie和Naruse在日本采用测定干血滤纸片促甲状腺素(TSH)的方法进行CH筛查。这一进展，不仅增加了新的利用滤纸干血片标本的方法，而且首次将非遗传性代谢病，即患病率较高的先天性内分泌异常作为新生儿疾病筛查的重要对象。此病一旦获得早期诊断，在相当简便有效的甲状腺素替代治疗下，可使患儿避免侏儒和痴呆的发生。
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30多年来，许多新技术方法如酶联免疫法、酶反应法、蛋白质电泳法、荧光法、聚合酶链反应(PCR)等加入了新生儿疾病筛查，使可进行筛查的疾病越来越多。特别是近年来发展起来的串联质谱技术, 能对一个标本进行几十种遗传代谢病筛查，实现了“一种实验检测多种疾病”的要求[2]。
2CH概述
2.1CH患病率
CH是因先天性因素使甲状腺激素合成障碍、分泌减少，导致患儿生长障碍，智力发育落后，是儿科最常见内分泌疾病之一。患儿在出生时往往缺乏疾病的特异表现，一般要到6月龄才逐步出现固有的临床症状，并日趋严重。然而，一旦出现了疾病的临床症状，即使治疗，其智力低下也难以恢复。世界各国和地区对CH患病率报道不一，美国为1/3 139，韩国为1/4 413，菲律宾为1/4 834，新西兰为1/4 680，新加坡为1/2 500，我国香港地区为1/2 834，我国台湾地区为1/2 850，丹麦为1/2 200。美国Bradford [3]统计，在世界范围内，发展中国家平均患病率为1/3 800。我国在1985—2001年，共进行了5 524 019名新生儿CH筛查，检出CH患儿1 836例，其患病率为1/3009[4]。近几年来，CH 的发生率在我国有逐步上升的趋势，一方面是因为新生儿疾病筛查地域逐步扩大，从沿海地区扩展至内陆缺碘地区；另一方面，可能为方法学的改进，暂时性CH发现逐步增多。浙江省[5]报道为0.11‰，山东[6]为0.22‰，可能原因大多是母亲自身有免疫性疾病、碘缺乏或碘暴露。
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2.2CH筛查
CH患儿在临床上出现较为分散的非特异性表现，常被误诊为新生儿病理性黄疸、先天性巨结肠、21三体综合征等，临床上早期诊断较为困难。而胎儿在母亲妊娠后半期或生后2年内，正值脑细胞发育阶段，甲状腺激素对中枢神经系统的发育有重要意义。CH患儿治疗时间越早，预后越佳，尤其在生后最初几个月甲状腺激素对正常脑发育至关重要，生后2年内未开始治疗的患者常常有不可逆的智力障碍。德国曾作过统计：患儿在生后3个月内开始治疗的，平均智商为89，3～6个月开始治疗平均智商为70，而7个月以后开始治疗的平均智商仅为54；瑞典在1969—1975年进行的7年回顾性研究，结果发现48% CH在3月龄以后才能获诊和得以治疗[7]。CH患儿甲状腺功能降低，实验室指标大多表现为甲状腺素(T4)下降，促甲状腺激素(TSH)升高。自从利用测定滤纸干血片标本上T4或TSH进行筛查成功后，早期治疗重要性和早期诊断困难之间的矛盾才得以解决。
由于CH早期诊断早期治疗的效果极佳，甲状腺素的替代治疗费用低廉，故世界上开展新生儿疾病筛查的国家和地区均将此病作为首选筛查项目。美国对1978—2002年筛查确诊并治疗的249名CH患儿回顾分析后[8]，认为新生儿CH筛查是新生儿疾病筛查最成功的典范，因为实验室检测简单并足够准确，治疗又简便有效和经济。2005年美国健康与人类服务部(Health Resources and Services Administration)公布新生儿疾病筛查指南[9]，也将CH作为29种首要筛查疾病之一。
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2.3CH治疗评价
未经治疗CH患儿，表现为智力低下和生长发育迟缓，俗称“呆小病”。通过新生儿疾病筛查以及早期治疗可以有效预防CH导致的智力迟缓和身材矮小，其远期预后取决于疾病的发病时间、严重程度及治疗的早晚。英国Hrytisiuk[10]统计分析了1 321名经筛查确诊并治疗的CH患儿,其智商或发育商可达90～115。而未经新生儿筛查的CH患者，其智商平均仅为78±21[11]。但近年也有报道
[12]，经长期随访跟踪CH患儿成人后，智商虽能达到102.4±13，但相对于他们的同胞，其运动和认知功能仍然较差。Derksen-Lubsan和Verlerk[13]对包括675例CH和570例对照组的7份研究进行了多元分析，结果显示，与对照组比较，患者有低智商和运动技能差的倾向。经汇集这些研究中的全部数据后得出平均智商低6.3的结论。日本对27名(男性9人，女性18人)筛查确诊并规范治疗的CH研究发现，这些患者的最终身高与正常人群相等，均能达到预期高度。只要早期并坚持治疗，即便是严重的CH，成年后也不影响最终的身高
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[14]。法国跟踪66名CH，54名女性最终身高为(164.7±6.5)cm,12名男性最终身高为(178±6.4)cm[15]。魏梅[16]对53例门诊发现的年龄为5月～12岁的CH患儿进行随访，发现年龄、骨龄、身高龄在CH患儿治疗前呈明显分离状态，治疗3年后可达到平衡状态，但3岁后才开始治疗的，最终身高达不到预期身高。未经治疗的CH患儿，往往出现青春期延缓或性早熟，而经过筛查早期确诊并治疗的CH患儿则青春发育正常[17]。
3对新生儿疾病筛查的认识
新生儿疾病筛查工作是一个涉及管理人员、技术人员及服务接受者——孕产妇等多个环节的系统工程。筛查的程序包括采血、检测、追访、确诊、治疗等几个环节。为了保证筛查目标的实现，每个环节需相互配合，须共同达成对此项妇幼保健技术服务的认识。
3.1管理人员的认识
新生儿疾病筛查在世界范围内推广，成为了人类卫生保健的内容之一。美国、加拿大、欧洲各国和日本、澳大利亚等发达国家，已经将新生儿疾病筛查列入国家卫生法定内容，作为一项常规的必须进行的医学检查。美国每年有400万婴儿接受新生儿疾病筛查，各州均有自己法定的筛查病种。陈刚等[18]对我国各地卫生行政管理部门等医疗机构86位专家进行意向调查，83名均认为在我国普及新生儿疾病筛查有着很大的社会效益。但在一些发展中国家，如孟加拉国和印度尼西亚等国[19,20]，对普及新生儿疾病筛查持反对态度，认为疾病患病率低，开展筛查将花费太多的人力物力，难以保障最后的治疗。Hoff T[21]对美国50个州的管理人员调查后指出，应加大对患儿长期随访治疗的质量监控，建立相关政策和标准，来保证患儿的健康成长。, 百拇医药(田国力)