丙型病毒性肝炎治疗进展(2)
4.2 DAA+利巴韦林治疗方案。
FUSION 研究， 该研究是针对基因2 或 3 型 CHC 经治患者进行的多中心随机双盲Ⅲ期临床试验。研究共纳入201例既往应用 IFN 方案治疗失败的基因 2 或 3 型CHC患者，其中75%为治疗后复发， 25%为原发无应答。所有患者随机接受 SOF联合RBV治疗16周( 98/201) 或12 周并序贯以4 周安慰剂治疗(103/201) 。基因2型患者12周和16周组SVR率分别为86%和94%，而基因3型患者分别为30%和62%[8]。该试验证明，DAA+利巴韦林治疗方案优于PR方案，同时，基因2型患者疗效优于基因3型患者。
4.3 泛基因型DAA治疗方案。
为了实现WHO提出的2030 年消除丙型肝炎的宏伟目标，2017年魏来在“第九届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”上提出消除丙肝的3T治疗原则，即：Treat all、Test Simple 、 Treat Simple[9]。2018年欧肝会( EASL)指南也更新了丙型肝炎的治疗。指南将欧洲当前可用的丙型肝炎药物分为2类：泛基因型类和基因型特异类，前者包括吉利德科学公司的索磷布韦/维帕他韦和艾伯维公司的格卡瑞韦/哌仑他韦。泛基因型药物适用于基因分型无法进行和( 或) 无法负担的基层医院，以及无法进行分型的丙肝患者[10]。下面就欧肝会推荐的两者泛基因型DAA进行介绍。
4.3.1 索磷布韦/ 维帕他韦 它是 NS5A 抑制剂维帕他韦(100 mg)和 NS5B 抑制剂 索磷布韦( 400 mg) 组成的固定复合制剂，为泛基因型 DAAs， 每天一片，12周固定疗程，可用于治疗基因1 ～6 型慢性丙型肝炎患者。对GT1-6、混合型、未知型HCV患者总治愈率高达98%，可用于各种肝功能状态患者，无需频繁监测肝功能，药物相互作用少。索磷布韦/维帕他韦符合3T治疗原则的3P用药选择。
4.3.2 格卡瑞韦/哌仑他韦( glecaprevir/pibrentasvir) 格卡瑞韦/ 哌仑他韦是 NS3/4A 抑制剂格卡瑞韦(100 mg) 和 NS5A 抑制剂哌仑他韦( 40 mg) 组成的固定复合制剂，为泛基因型 DAAs， 可用于治疗基因1 ～6 型慢性丙型肝炎患者。[11]
5 DAA临床应用中存在的问题。
5.1 耐药性的产生。HCV耐药性的产生是DAA临床应用中最大限制。DAA的作用机制决定了其针对的HCV-RNA中编码非结构蛋白的基因部位是HCV耐药性的主要突变部位，HCV-RNA聚合酶的低保真度决定了HCV-RNA基因组的高错配率，且HCV病毒复制生产的速度很快，导致了HCV-RNA的变异率很高，就决定了经药治疗后HCV短期耐药性的发生率高。自NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)上市以来，大量临床数据表明，DAA治疗过程中针对PI的的耐药率发生最高。NS5A抑制剂在临床使用中对广泛基因型HCV感染者均表现出较强的抗病毒活性，且具有不良反应少，生物利用度高的有点，然而与PI一样，NS5A抑制剂也容易诱导出HCV耐药株。NS5B聚合酶抑制剂，代表藥物，索非布韦，具有泛基因型的特点，在不同的HCV基因型中均表现出很强的抗病毒效果。且其结合的催化活性位点保守性较高，耐药屏障高，很少发生耐药[12]。故在临床中应尽量选择耐药屏障高的药物，并注意监测药物耐药性的发生。
5.2 乙肝病毒的再激活。
2016年10月4日，FDA发出了黑框警告：针对HCV感染而接受DAA药物的患者，若曾经或目前感染过HBV，则存在HBV激活的风险，故临床工作中，医务人员在所有接受DAA药物治疗的患者中应筛选并监测HBV，在DAA治疗期间和治疗后进行随访，监测患者HBV复燃情况[12].
5.3 其他不良反应.
相关临床研究显示，DAA治疗的不良反应以消化道症状最常见.主要表现为恶心，腹泻，其他常见不良反应包括乏力，头痛，皮疹，皮肤瘙痒，贫血等，这些不良反应大多在用药2周内发生，4周时可缓解.需要特别指出的是，索非布韦在治疗HCV早期可能会产生一过性的心脏影响，主要表现为用药1周内出现CK-MB升高，最高可达正常上限2倍，但在无药物干预下2周后可恢复正常.2015年FDA黑框警告：索非布韦联合其他抗病毒药物过程中如同时使用胺碘酮，患者可能出现严重的心动过缓，目前病理及生理机制尚不明确[12].
小结
综上所述，以不同组合的直接抗病毒药物的治疗方式对于不同基因型的丙型病毒性肝炎、肝硬化的患者具有较为理想的临床治疗效果。其SVR可达到95-100%。直接抗病毒药物的治疗对于该症患者的恢复具有良好的前景，甚至可以在较大范围内消除丙型病毒性肝炎病症。但DAA药物存在耐药性及导致乙肝再激活等副作用，故在临床工作中在达到满意的SVR的同时，需密切监测其耐药性及不良反应的发生，以期达到完美的治疗效果.
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