表观遗传学的研究进展(1)
【摘 要】表观遗传学是一种对表观基因组基因表达的调节方式。这种调节方式不会改变基因序列但是可以遗传。表观遗传学通过DNA甲基化、染色质重塑和小RNA等作用以改变基因的表达，进而控制细胞的表现，所以维持机体内环境稳定是离不开这些表观遗传学因素的，这些表观遗传学因素有助于帮助体内正常生理功能的发挥。目前，表观遗传学的研究已经取得了显著成果，并且已经应用到了一些疾病的治疗特别是对癌症的治疗上。通过表观遗传学对人类疾病的研究和表观遗传学调节剂对疾病治疗的方法，生物医学将会迎来的新篇章——表观遗传学时代。本文通过对表观遗传学的形成和发展、部分表观遗传学的研究热点以及表观遗传学的应用加以论述，进而介绍表观遗传学的进展。
【关键词】表观遗传学;DNA甲基化;染色质重塑;小RNA
【中图分类号】R343.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2018)03--01
引言：表观遗传学是遗传学的一门分支学科，其研究的是核酸序列不改变，但可通过其他方式实现遗传的一门学科。随着近年来分子生物学的突飞猛进的发展，表观遗传学的研究已成为热点领域，表观遗传学的研究也越来越系统，为许多复杂疾病及癌症的治疗提供了新的思路。国际间也成立表观遗传学研究组织。目前表观遗传的变异主要包括小RNA、DNA甲基化和染色质重塑等。[1 ]
1 表观遗传学的形成和发展
经典遗传学认为：基因位于染色体上;基因在染色体上占有一定的位置;基因是一个突变单位。基因是结构和功能的不可再分割的一个最小的单位。越来越多的研究发现，许多现象不能用经典遗传学解释，于是表观遗传学被提出来。表观遗传学是近年来生命科学的又一项重大发现。
Waddington CH于1939年在《现代遗传学导论》一书中提出了epihenetics一词。表观遗传学于1942年被划定为生物学一分支。1987年，英国分子生物学家R. Holliday进行了系统表述，即现在广为接受的表观遗传学——研究非核酸序列改变所致的可遗传的表达。为促进表观遗传学研究，1999年，英德法三国科学家成立了人類表观基因组协会;2003年6月，人类基因组测序完成;同年10月，人类表观基因组协会正式宣布开始实施人类表观基因组计划。2010年1月，由多个国家参与的国际人类表观遗传学合作组织在巴黎成立。目前，世界多国和国际组织均对表观遗传学领域展开研究，表观遗传在基础研究、应用研究及方法技术上都取得了诸多进展。
2 表观遗传学的研究热点
2.1 DNA甲基化 DNA甲基化也就是对DNA的一种化学修饰的方式。在DNA的含氮碱基胞嘧啶(C)中含有6个碳原子，其中5号碳原子原本连接着一个氢原子，但在DNA转移酶的作用下，该氢原子被一个甲基(—CH3)所取代，这就叫DNA甲基化，这种修饰方式使胞嘧啶变为5-甲基化胞嘧啶，但它并没有改变碱基的排列顺序。[2]
研究表明，他莫昔芬在治疗乳腺癌病人身上用一定时间后，会使细胞里的抗增殖基因甲基化水平发生改变，进而诱导耐药细胞增生而他莫昔芬作用下降，或是他莫昔芬诱导雌激素受体启动子甲基化，这样雌激素受体基因表达下调。目前，部分研究证明肿瘤的形成于发生要晚于DNA的异常甲基化，因此某些特定的基因的异常甲基化可以为肿瘤提供生物学标记。以现有的较成熟的科学技术，早期肿瘤的诊断是通过各种体腔内镜的检查或病理组织的活检分析，但这种检查，会给病患造成一定的身体和心灵上的伤害。事实上，肿瘤细胞通过衰老、坏死或编程性死亡(凋亡)等代谢过程后，会脱落至尿液、痰液、血液等体液以及粪便排泄物中，也就是说，可以通过检查这些代谢物中的某些基因的异常甲基化情况，进而检查早期肿瘤。这样便为早期肿瘤的筛查提供了一个简单易行且不会对患者造成负担的一种新思路和新方法。[3]
2.2 染色质重塑 DNA的重组，转录以及发生在染色体水平上，在这一系列过程中，染色质重塑可能会使得核小体结构和位置变化，最终导致染色质的变化。重塑包含多种改变，最常规的是指染色质某些区域对核酶稳定性的变化。现如今的研究发现，至少有16种不同的组蛋白修饰，其中普遍熟悉的是精氨酸甲基化、赖氨酸甲基化、丝氨酸磷酸化和苏氨酸等，这中间大部分影响DNA的修复、转录和复制。人们发现体内染色质结构重塑发生在转录因子、基因启动子中，以及染色质重塑因子与启动子的某些特定的结合位点，从而使得特定的核小体位置改变，也可能引起核小体结构改变，也有二者同时发生的情况。
组蛋白修饰一定程度上与癌症的治疗也是有关联的。在前列腺癌的诊断和治疗过程中，组蛋白H3第四位赖氨酸的二甲基化和 H3K18的乙酰化常常预示着癌症的复发率比较高。研究人员发现，组蛋白的乙酰化修饰中和了组蛋白尾端赖氨酸的残基正电，导致DNA的亲和力降低，与结构紧密的DNA相比，松散的DNA分子与转录因子结合更加容易，这种调节异常有可能导致原癌基因的激活，最后诱发癌症。组蛋白乙酰化酶抑制剂能够逆转这种异常表达，这已经成为为表观遗传学及医学方面的研究热点。期待这一技术可以早日应用到癌症的治疗当中。
2.3 小RNA 小RNA，就是Micro RNA 。Micro RNA是一类内生的、长度约18-24个核苷酸的小RNA，可以通过几个miRNA的组合来微妙调控基因表达。据相关研究人员推测，miRNA可能参与人体33%左右的基因调节。MicroRNAs 是一类约21—23nt的单链小分子RNA，不同于双链siRNA，但却与siRNA联系紧密。
miR-21现被认为是一种致癌的基因，研究表明它在肺癌、胃癌、直肠癌等至少18种恶性肿瘤中高度表达，其作用为抗细胞凋亡并促进细胞增殖，是一种很好的癌症诊断标记物，而如果在进行化疗后的患者体内发现高度表达的miR-21基因，则预示着更差的药物疗效。没有起到很好的治疗效果。根据以上的这些研究，miR-21这种miRNA在治疗癌症中发挥着重要作用，虽然目前对其具体的机制还不是很清楚，但其很可能成为癌症治疗的新方向。与此同时，我们(下转第页), http://www.100md.com(李若彤)
【关键词】表观遗传学;DNA甲基化;染色质重塑;小RNA
【中图分类号】R343.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2018)03--01
引言：表观遗传学是遗传学的一门分支学科，其研究的是核酸序列不改变，但可通过其他方式实现遗传的一门学科。随着近年来分子生物学的突飞猛进的发展，表观遗传学的研究已成为热点领域，表观遗传学的研究也越来越系统，为许多复杂疾病及癌症的治疗提供了新的思路。国际间也成立表观遗传学研究组织。目前表观遗传的变异主要包括小RNA、DNA甲基化和染色质重塑等。[1 ]
1 表观遗传学的形成和发展
经典遗传学认为：基因位于染色体上;基因在染色体上占有一定的位置;基因是一个突变单位。基因是结构和功能的不可再分割的一个最小的单位。越来越多的研究发现，许多现象不能用经典遗传学解释，于是表观遗传学被提出来。表观遗传学是近年来生命科学的又一项重大发现。
Waddington CH于1939年在《现代遗传学导论》一书中提出了epihenetics一词。表观遗传学于1942年被划定为生物学一分支。1987年，英国分子生物学家R. Holliday进行了系统表述，即现在广为接受的表观遗传学——研究非核酸序列改变所致的可遗传的表达。为促进表观遗传学研究，1999年，英德法三国科学家成立了人類表观基因组协会;2003年6月，人类基因组测序完成;同年10月，人类表观基因组协会正式宣布开始实施人类表观基因组计划。2010年1月，由多个国家参与的国际人类表观遗传学合作组织在巴黎成立。目前，世界多国和国际组织均对表观遗传学领域展开研究，表观遗传在基础研究、应用研究及方法技术上都取得了诸多进展。
2 表观遗传学的研究热点
2.1 DNA甲基化 DNA甲基化也就是对DNA的一种化学修饰的方式。在DNA的含氮碱基胞嘧啶(C)中含有6个碳原子，其中5号碳原子原本连接着一个氢原子，但在DNA转移酶的作用下，该氢原子被一个甲基(—CH3)所取代，这就叫DNA甲基化，这种修饰方式使胞嘧啶变为5-甲基化胞嘧啶，但它并没有改变碱基的排列顺序。[2]
研究表明，他莫昔芬在治疗乳腺癌病人身上用一定时间后，会使细胞里的抗增殖基因甲基化水平发生改变，进而诱导耐药细胞增生而他莫昔芬作用下降，或是他莫昔芬诱导雌激素受体启动子甲基化，这样雌激素受体基因表达下调。目前，部分研究证明肿瘤的形成于发生要晚于DNA的异常甲基化，因此某些特定的基因的异常甲基化可以为肿瘤提供生物学标记。以现有的较成熟的科学技术，早期肿瘤的诊断是通过各种体腔内镜的检查或病理组织的活检分析，但这种检查，会给病患造成一定的身体和心灵上的伤害。事实上，肿瘤细胞通过衰老、坏死或编程性死亡(凋亡)等代谢过程后，会脱落至尿液、痰液、血液等体液以及粪便排泄物中，也就是说，可以通过检查这些代谢物中的某些基因的异常甲基化情况，进而检查早期肿瘤。这样便为早期肿瘤的筛查提供了一个简单易行且不会对患者造成负担的一种新思路和新方法。[3]
2.2 染色质重塑 DNA的重组，转录以及发生在染色体水平上，在这一系列过程中，染色质重塑可能会使得核小体结构和位置变化，最终导致染色质的变化。重塑包含多种改变，最常规的是指染色质某些区域对核酶稳定性的变化。现如今的研究发现，至少有16种不同的组蛋白修饰，其中普遍熟悉的是精氨酸甲基化、赖氨酸甲基化、丝氨酸磷酸化和苏氨酸等，这中间大部分影响DNA的修复、转录和复制。人们发现体内染色质结构重塑发生在转录因子、基因启动子中，以及染色质重塑因子与启动子的某些特定的结合位点，从而使得特定的核小体位置改变，也可能引起核小体结构改变，也有二者同时发生的情况。
组蛋白修饰一定程度上与癌症的治疗也是有关联的。在前列腺癌的诊断和治疗过程中，组蛋白H3第四位赖氨酸的二甲基化和 H3K18的乙酰化常常预示着癌症的复发率比较高。研究人员发现，组蛋白的乙酰化修饰中和了组蛋白尾端赖氨酸的残基正电，导致DNA的亲和力降低，与结构紧密的DNA相比，松散的DNA分子与转录因子结合更加容易，这种调节异常有可能导致原癌基因的激活，最后诱发癌症。组蛋白乙酰化酶抑制剂能够逆转这种异常表达，这已经成为为表观遗传学及医学方面的研究热点。期待这一技术可以早日应用到癌症的治疗当中。
2.3 小RNA 小RNA，就是Micro RNA 。Micro RNA是一类内生的、长度约18-24个核苷酸的小RNA，可以通过几个miRNA的组合来微妙调控基因表达。据相关研究人员推测，miRNA可能参与人体33%左右的基因调节。MicroRNAs 是一类约21—23nt的单链小分子RNA，不同于双链siRNA，但却与siRNA联系紧密。
miR-21现被认为是一种致癌的基因，研究表明它在肺癌、胃癌、直肠癌等至少18种恶性肿瘤中高度表达，其作用为抗细胞凋亡并促进细胞增殖，是一种很好的癌症诊断标记物，而如果在进行化疗后的患者体内发现高度表达的miR-21基因，则预示着更差的药物疗效。没有起到很好的治疗效果。根据以上的这些研究，miR-21这种miRNA在治疗癌症中发挥着重要作用，虽然目前对其具体的机制还不是很清楚，但其很可能成为癌症治疗的新方向。与此同时，我们(下转第页), http://www.100md.com(李若彤)