miRNAs及其功能的研究进展(2)
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2009年7月1日
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许多miRNAs在机体发育过程中发挥重要作用,并指导细胞分化成不同组织。例如:miR-1作用于其靶基因组蛋白脱乙酰基酶4(HDACA),促进骨骼肌形成,但与之位于同-基因位点的miR-133功能却相反,它通过抑制血清反应因子(SRF)促进肌原细胞增殖[21];miR-273和由lys-6编码的miRNA,它们与C.elegans的神经系统模式形成有关,miR-430影响Daniorerio的脑发育[22];miR-375影响胰岛细胞的发育并调节胰岛素的分泌[23];miR-143决定哺乳动物脂肪细胞的分化[24];miR-196与哺乳动物四肢成型有关[25];miR-1基因在哺乳动物,心脏发育过程中起重要作用[26]。此外,许多新颖miRNAs可能协同其他基因调控因子共同作用,影响器官形成,胚胎形成和身体发育,并可为人类疾病如癌症的发病机制提供线索。
4.3miRNAs与肿瘤:近来研究发现约50%有注释的人类miRNAs集中于基因组的脆性位点,这些位点与癌症有关,这就说明miRNAs可能在癌症进展中起重要作用。如:C.elegans线虫的lin-4同族体miR-125b-1,它们聚集于染色体1lq24的脆性位点,在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、和宫颈癌中缺失。Sonoki等[27]报道此基因也与白血病有关,他们在-名前B细胞急性淋巴细胞白血病(precursor-B-cellacutelympho-blasticleukaemia)患者体内的免疫球蛋白重链中发现了插入的miR-125b-1的前体,尽管这不能说明miR-125b-1在肿瘤细胞中的作用机制,但支持了其做为致癌基因的观点。
Climmino等[28]最近研究发现miR-15a和miR-16-1消极调节其靶基因-致癌基因BCL2,BCL2在人类多种癌症包括白血病和淋巴瘤中过度表达。因此,我们可以认为miR-15a和miR-16-1的缺失或下调导致BCL2表达增加,促进白血病和淋巴瘤的发生。在两个CLL患者体内发现miR-16-1前体的下游7个碱基对发生T的突变,从而导致miR-16-1表达水平的下调,这也说明miR-16-1有抑癌作用。尽管miR-15a和miR-16-1更进-步的生物学功能尚未完全明了,但有证据[29]显示miR-16-1表达优先在各种白血病中下调而不是其他组织肿瘤,这说明miR-16-1主要在免疫系统和B细胞分化中发挥作用,与特异的靶mRNA结合。
同样的,许多研究表明miRNAs表达抑制同肿瘤生成相关。在结肠直肠肿瘤中,成熟miR-143和miR-145水平显著下降,但在正常组织和肿瘤中检测到这些miRNAs的发夹结构前体转录体的数目差别不大,表明miR-143和miR-145在肿瘤形成过程中发生断裂,这两种基因并不只在结肠直肠中发挥其抑癌作用,因为在乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌和淋巴瘤细胞中,其表达也是下调的。另外,当let-7低表达的DLD-1人类结肠癌细胞被let-7a-1前体转染后呈现出明显的生长抑制,这提示let-7可能是人类结肠癌细胞的潜在生长抑制因子[30]。
与表达抑制相反,位于人类染色体13-q31-32上的miR-17中部分簇在B细胞淋巴瘤中高频扩增[31],在大鼠B细胞淋巴瘤模型中发现:miR-17簇的过度表达协同c-Myc作用,加速肿瘤的发展,尽管目前还不清楚miR-17的靶基因,但是他们的共同作用就是抑制过度的细胞凋亡[32],有研究发现,c-Myc的过度表达引起miR-17基因簇上调,导致E2F1蛋白表达的下调[33]。
有报道[34]显示miR-21在恶性胶质瘤中表达水平比正常组织高5～100倍,在恶性胶质瘤中对miR-21的反义研究发现这种miRNA通过抑制凋亡而不影响细胞增生来控制细胞生长,提示miR-21有致癌作用。使用微阵分析比较恶性胶质瘤和正常组织中miRNAs的表达水平,同样发现恶性胶质瘤中miR-21表达上调。miR-21不是脑特异基因,在乳腺癌中表达亦增加,所以我们推测它可能在多种肿瘤形成过程中发挥作用。
此外,在Burkitt淋巴瘤中,miR-155的表达量上调,在肺癌细胞系中miR-26a和miR-99a的表达量下调,miR-372和miR-373通过麻痹p53介导的CDK抑制途径或者直接抑制抑癌基因LATS2的表达促使睾丸胚胎细胞肿瘤的形成[35] ......
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