白血病免疫治疗研究进展(1)
白血病复发的根源主要在于患者体内残存的白血病细胞，即白血病微小残留病变(minimalresidualdisease,MRD)，这是当前治愈白血病的主要障碍。由于一些免疫治疗方法可能对白血病微小病变有效，目前白血病的免疫治疗逐渐成为白血病治疗中的热点。研究表明白血病在获得完全缓解后进行免疫治疗可提高疗效，并可望达到治愈白血病的目的。目前对白血病免疫治疗的研究主要包括单克隆抗体、疫苗及细胞因子等几方面，有的在体外实验中获得了明显效果，部分已进入一、二期临床试验阶段。现综述如下。
1.白血病抗体免疫治疗
以单克隆抗体为基础的治疗方法是治疗白血病理想的策略。这是因为一方面白血病细胞主要分布在血液、骨髓、肝脏及淋巴结等抗体容易到达的部位：另一方面，不同来源、不同分化阶段的细胞具有特定免疫表型，这就使抗原的靶向性更明确。
1.1 天然抗体
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嵌合性人源化抗体能够在提供抗肿瘤活性的同时克服鼠抗的免疫原性，这类抗体不但保留了由可变区决定的鼠抗的抗原特异性，同时还能通过其恒定区刺激人的免疫系统。诸多临床实验已证实了这些抗体对白血病的疗效。M195《鼠抗CD33单抗》为髓性白血病细胞表面糖蛋白，早期研究表明：M195可以用于治疗急性髓性白血病，但由于其人抗鼠抗体(HAMA)反应及有限的抗白血病活性限制了它的临床应用。而人源化的M195(HuM195)已被证实具有不明显的免疫原活性，Caron等用过饱和量的HuM195治疗10例复发难治性的急性白血病(AML)及1例加速期的慢粒白血病(CML)，共用2个疗程，其中3例患者获得临床部分缓解，1例AML患者获得完全缓解(CR)达4年以上。而Jurcic等用HuM195对缓解后的APL患者进行临床研究，在22例经诱导缓解的APL但存在微小残留病变(MRD)的患者，经HuM195治疗后有11例PML/RARα转为阴性，再经1个疗程去甲基柔红霉素联合阿糖胞苷化疗后，所有患者均转为阴性，3年无病生存率达87%。美罗华(rituximab)是一个抗B细胞表面抗原CD20的嵌合性单抗，用于治疗复发性低恶度淋巴瘤有效率可达48%，用于治疗慢淋白血病(CLL)其有效率为50%。目前，美罗华已成为慢淋白血病及B细胞惰性淋巴瘤的首选治疗，与化疗合用可以显著提高疗效。CAMPATH-1H是人源化的抗CD52单抗，O'Brien等报道,41例化疗后的B细胞CLL患者用CAMPATH-1H治疗，总有效率46%，其中38%获得分子生物学缓解。但由于正常的T淋巴细胞及B淋巴细胞均表达CD52,所有患者治疗后均出现淋巴细胞明显减少，感染的发生率为56%，因此，尽管CAMPATH-1H可以用于治疗CLL,但严重的免疫抑制及伴有巨块的病例对药物缺乏反应等可能限制它在临床的广泛运用。
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1.2连接药物或免疫毒素的抗体
CMA-676是人源化的抗CD33抗体与细胞毒性药物刺孢霉素(calicheam-icin)连接而成，刺孢霉素通过与DNA微槽结合引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡，具有很强的抗肿瘤活性。CMA-676可使复发的AML重新达到完全缓解，而且对残留白血病细胞有较好的杀伤作用。Radich Ⅱ期临床研究中观察了59例复发的AML患者，经CMA-676治疗后，其中20例患者有效，15例患者缓解后接受骨髓移植(BMT)或联合化疗，其中有2例患者无病生存率达到5-6年。最近由抗CD22单抗与calincheamicin免疫连接而成的抗体导向药物CMC-544已进入前期临床研究，最终结果显示它对B细胞恶性血液病有效。
免疫毒素是植物或细菌毒素通过化学或生物方法与MAb连接而成。当它与特异性的细胞表面受体结合并内化后，可选择性地杀伤靶细胞。Kreitman等用BL22(抗CD22抗体的重组免疫毒素)对耐药毛细胞白血病进行治疗，16例患者中11例完全缓解，2例部分缓解。在11例完全缓解的患者中有3例复发，但继续用BL22治疗后重新获得缓解。
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1.3放免治疗
放射免疫治疗(radioimmunothera-py,RIT)具有以下优势：(1)增加天然抗体的疗效；(2)对特定的细胞或组织类型具有靶向性辐射作用，从而降低了治疗的毒性反应。因此，它是治疗白血病的一项有希望的策略，它有可能改进白血病患者的长期生存结局。
选择什么样的放射性同位素用于临床，取决于同位素的特性。β质粒具有射程长及低能量的特点，其长射程决定了β质粒不仅能杀伤靶细胞，而且对周围的正常细胞也有杀伤作用。因此，释放β质粒的放射免疫结合剂可以用于治疗巨块型的疾病以及在造血干细胞移植前有选择性的骨髓全照射。但是，β质粒不适合杀灭单一的细胞以及治疗微小残留病变。已用于治疗白血病的放射免疫复合物，见表1。用131I-HuM195、马利兰及环磷酰胺作为预处理方案治疗16例难治复发的AML和14例加速期/急变期CML患者，共27例获完全缓解，中位生存期为5个月，最长者达90个月。
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与β质粒相比，α质粒(如212Bi,213Bi,213At和225Ac)射程短，能量高，1-2个α质粒即可杀伤一个靶细胞而不损伤临近的正常细胞。因此，它更适合于治疗微小残留白血病。
研究表明213Bi-M195能选择性地杀伤靶细胞、对复发或难治AML有明显的抗白血病效应，尤其是对瘤负荷较低的患者，Jurcic等用213Bi-HuM195治疗18例复发难治AML或CML，17例出现骨髓抑制，中位恢复期为22d,大部分患者骨髓或外周血原始细胞减少，显示了213Bi-HuM195相对安全及可行的抗白血病效应。
2.白血病疫苗
对肿瘤相关抗原的认知促进了抗肿瘤疫苗的发展，诱导特异性识别的目的是为了发挥特异的免疫治疗功能，从而清除残留的白血病细胞，达到治愈白血病的目的。随着对树突状细胞(DC)生物学的进一步了解以及细胞疫苗安全用于患者的报道，免疫学家、细胞生物学家及临床科学家们已经成功地研究出了针对各种恶性肿瘤新的、有希望的治疗策略。DC是已知的功能最强的专职抗原提呈细胞，其最大特点是能有效地刺激初始型T细胞诱发免疫应答。当前DC疫苗的相关实验获得了令人鼓舞的结果，DC抗白血病免疫治疗的应用已成为白血病主动特异性免疫治疗的研究热点。
2.1 急性髓性白血病(AML)
在1999年choudhury等在体外培养急性髓性白血病(AML)DC时发现，该类细胞在体外能刺激细胞毒性T细胞(CTL)反应，并对AML自身白血病细胞具, http://www.100md.com(陈 姝)
1.白血病抗体免疫治疗
以单克隆抗体为基础的治疗方法是治疗白血病理想的策略。这是因为一方面白血病细胞主要分布在血液、骨髓、肝脏及淋巴结等抗体容易到达的部位：另一方面，不同来源、不同分化阶段的细胞具有特定免疫表型，这就使抗原的靶向性更明确。
1.1 天然抗体
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嵌合性人源化抗体能够在提供抗肿瘤活性的同时克服鼠抗的免疫原性，这类抗体不但保留了由可变区决定的鼠抗的抗原特异性，同时还能通过其恒定区刺激人的免疫系统。诸多临床实验已证实了这些抗体对白血病的疗效。M195《鼠抗CD33单抗》为髓性白血病细胞表面糖蛋白，早期研究表明：M195可以用于治疗急性髓性白血病，但由于其人抗鼠抗体(HAMA)反应及有限的抗白血病活性限制了它的临床应用。而人源化的M195(HuM195)已被证实具有不明显的免疫原活性，Caron等用过饱和量的HuM195治疗10例复发难治性的急性白血病(AML)及1例加速期的慢粒白血病(CML)，共用2个疗程，其中3例患者获得临床部分缓解，1例AML患者获得完全缓解(CR)达4年以上。而Jurcic等用HuM195对缓解后的APL患者进行临床研究，在22例经诱导缓解的APL但存在微小残留病变(MRD)的患者，经HuM195治疗后有11例PML/RARα转为阴性，再经1个疗程去甲基柔红霉素联合阿糖胞苷化疗后，所有患者均转为阴性，3年无病生存率达87%。美罗华(rituximab)是一个抗B细胞表面抗原CD20的嵌合性单抗，用于治疗复发性低恶度淋巴瘤有效率可达48%，用于治疗慢淋白血病(CLL)其有效率为50%。目前，美罗华已成为慢淋白血病及B细胞惰性淋巴瘤的首选治疗，与化疗合用可以显著提高疗效。CAMPATH-1H是人源化的抗CD52单抗，O'Brien等报道,41例化疗后的B细胞CLL患者用CAMPATH-1H治疗，总有效率46%，其中38%获得分子生物学缓解。但由于正常的T淋巴细胞及B淋巴细胞均表达CD52,所有患者治疗后均出现淋巴细胞明显减少，感染的发生率为56%，因此，尽管CAMPATH-1H可以用于治疗CLL,但严重的免疫抑制及伴有巨块的病例对药物缺乏反应等可能限制它在临床的广泛运用。
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1.2连接药物或免疫毒素的抗体
CMA-676是人源化的抗CD33抗体与细胞毒性药物刺孢霉素(calicheam-icin)连接而成，刺孢霉素通过与DNA微槽结合引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡，具有很强的抗肿瘤活性。CMA-676可使复发的AML重新达到完全缓解，而且对残留白血病细胞有较好的杀伤作用。Radich Ⅱ期临床研究中观察了59例复发的AML患者，经CMA-676治疗后，其中20例患者有效，15例患者缓解后接受骨髓移植(BMT)或联合化疗，其中有2例患者无病生存率达到5-6年。最近由抗CD22单抗与calincheamicin免疫连接而成的抗体导向药物CMC-544已进入前期临床研究，最终结果显示它对B细胞恶性血液病有效。
免疫毒素是植物或细菌毒素通过化学或生物方法与MAb连接而成。当它与特异性的细胞表面受体结合并内化后，可选择性地杀伤靶细胞。Kreitman等用BL22(抗CD22抗体的重组免疫毒素)对耐药毛细胞白血病进行治疗，16例患者中11例完全缓解，2例部分缓解。在11例完全缓解的患者中有3例复发，但继续用BL22治疗后重新获得缓解。
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1.3放免治疗
放射免疫治疗(radioimmunothera-py,RIT)具有以下优势：(1)增加天然抗体的疗效；(2)对特定的细胞或组织类型具有靶向性辐射作用，从而降低了治疗的毒性反应。因此，它是治疗白血病的一项有希望的策略，它有可能改进白血病患者的长期生存结局。
选择什么样的放射性同位素用于临床，取决于同位素的特性。β质粒具有射程长及低能量的特点，其长射程决定了β质粒不仅能杀伤靶细胞，而且对周围的正常细胞也有杀伤作用。因此，释放β质粒的放射免疫结合剂可以用于治疗巨块型的疾病以及在造血干细胞移植前有选择性的骨髓全照射。但是，β质粒不适合杀灭单一的细胞以及治疗微小残留病变。已用于治疗白血病的放射免疫复合物，见表1。用131I-HuM195、马利兰及环磷酰胺作为预处理方案治疗16例难治复发的AML和14例加速期/急变期CML患者，共27例获完全缓解，中位生存期为5个月，最长者达90个月。
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与β质粒相比，α质粒(如212Bi,213Bi,213At和225Ac)射程短，能量高，1-2个α质粒即可杀伤一个靶细胞而不损伤临近的正常细胞。因此，它更适合于治疗微小残留白血病。
研究表明213Bi-M195能选择性地杀伤靶细胞、对复发或难治AML有明显的抗白血病效应，尤其是对瘤负荷较低的患者，Jurcic等用213Bi-HuM195治疗18例复发难治AML或CML，17例出现骨髓抑制，中位恢复期为22d,大部分患者骨髓或外周血原始细胞减少，显示了213Bi-HuM195相对安全及可行的抗白血病效应。
2.白血病疫苗
对肿瘤相关抗原的认知促进了抗肿瘤疫苗的发展，诱导特异性识别的目的是为了发挥特异的免疫治疗功能，从而清除残留的白血病细胞，达到治愈白血病的目的。随着对树突状细胞(DC)生物学的进一步了解以及细胞疫苗安全用于患者的报道，免疫学家、细胞生物学家及临床科学家们已经成功地研究出了针对各种恶性肿瘤新的、有希望的治疗策略。DC是已知的功能最强的专职抗原提呈细胞，其最大特点是能有效地刺激初始型T细胞诱发免疫应答。当前DC疫苗的相关实验获得了令人鼓舞的结果，DC抗白血病免疫治疗的应用已成为白血病主动特异性免疫治疗的研究热点。
2.1 急性髓性白血病(AML)
在1999年choudhury等在体外培养急性髓性白血病(AML)DC时发现，该类细胞在体外能刺激细胞毒性T细胞(CTL)反应，并对AML自身白血病细胞具, http://www.100md.com(陈 姝)