中药硬膏剂及其发展
【摘要】皮肤给药和透皮给药的药物制剂发展很快。本文回顾了硬膏剂的发展历史,并对中药硬膏剂的近代研究(黑膏药制备工艺、黑膏药基质、橡皮膏)进展情况予以介绍。根据中医药学的发展规律和世界药物制剂发展前景,提出了中药硬膏剂发展趋势的管见。
中国分类号:R286文献标识号:B 文章编号:1005-0515(2010)10-269-02
中药硬膏剂是中药传统剂型之一,历来受到人们的注意。近年来,随着医用高分子化合物材料的不断开拓,透皮治疗系统的不断发展,外贴膏药也更加受到医药界的瞩目。对中药硬膏剂历史和现状进行回顾,对其历史发展趋势提出展望,这对于继承和发展中医药遗产是有益的。
中药硬膏剂的历史
中药硬膏剂最早的文献记载是公元495-499年南宋龚庆宣《刘涓子鬼遗方》中所载含有松脂的三种硬膏剂。4世纪葛洪《肘后备急方》卷八的“成膏”是以麻油和铅丹两物,“置铁锅内火煎,搅不停,烟断绝尽,渐稠膏成”。但其用途是“齿疮贴”(即作为龋齿的填充物)及“痔疮服之”,故其成膏虽已是铅硬膏,但还不能认为是流传至今使用的铅硬膏(黑膏药)。唐初孙思邈著《千金翼方》中记载有乌麻膏方,王焘的《外台秘要》记有乌膏方,唐代《崔氏方》中载有“乌膏”外用“去脓生肌”,因此,黑膏药剂的使用开始于唐初是有文献记载的。
, http://www.100md.com
自宋至明,铅膏药已进入商品化,制作工艺已十分成熟。宋朝画家张择端的《清明上河图》中,开封已有膏药摊,明朝开封已有专业的膏药铺。宋朝的《圣济总录》、《太平惠民和剂局方》及金朝的 《疮疡经验全书》等,均收载了不少铅膏药方剂,主要用于外科及皮肤科疾患。
明、清硬膏剂的使用更为广泛,而且提出了外用膏剂不仅仅用于皮肤及局部疾病,还可以通过皮肤用药达到内治的目的。李时珍指出外贴药膏,尚可治“痈疽风湿诸症”。清吴尚先提出了外治与内治“有殊途同归之妙”的重要见解。清名医徐大椿所著《医学源流论》中称:今所用之膏药,古人谓之薄帖,其用大端有二:一以治表,一以治里。治表者,如呼脓去腐,止痛生肌。。。,治里者,或祛风寒或和气血或消痰痞或壮筋骨。
中药硬膏剂可分为以铅皂为基质的铅硬膏(黑膏药、白膏药),以树脂或植物油加热融合制成的树脂硬膏(如松香膏)以及近代发展起来的以橡胶混合物为基质的橡胶硬膏,其他尚有动物胶与药料制成的胶膏药等。黑膏药的制备工艺从熬油、炼药、下丹、成膏、去火毒、兑药、滩涂等均有较严格的要求。膏药方中投药的种类多、用量大,故大部分药材(“粗料“),用植物油加热提取,挥发性及其他较贵重药物(“细料”)兑入已去火毒的基质中。油和铅丹高温反应所生成的脂肪铅盐基质,不易出现皮肤过敏等副作用。油因高温炼制所产生的刺激性低级分解产物,其中一部分能溶于水或具挥发性,采用水洗、水浸或长期放置阴凉处而除去(“火毒”),故使用黑膏药没有中毒的危险并可避免副作用。疗效确实,能适应较长时间或多次贴用;穴位贴敷具有针灸穴位的某些特点,闭塞其气,能使药力经毛孔透入皮肤而通经贯络,加之用法简便、价廉、便于运输、携带、保存,使用至今,已有千余年的悠久历史。
, 百拇医药
橡胶硬膏使用时无需预热软化,粘性保持较长,不污染衣服及皮肤,稳定性好,叶显示了在硬膏剂中占用的中药地位。
中药硬膏剂的近代研究
由于黑膏药和橡胶硬膏具有稳定、有效、安全、方便等特点,因此对其制作工艺、性能、疗效等方面的研究受到重视。
黑膏药的油酸铅基质,对于患部有消炎及收敛作用,贴用膏药时,常须预热软化,由于其含热量大,传热性小,能使患处受到较长时间的热疗作用。基质中的药能部分透过皮肤,进入深部,产生作用。有些药物能经真皮进入血循环,产生全身作用。
1黑膏药制备工艺的研究
传统工艺系将药料和油“熬枯去渣”的制作工艺、一些研究结果表明,油与铅丹的化合温度需达320度左右,有效成分破坏较多。油只能溶解一些非极性物质,不少有效成分不能提出或提出不完全,降低膏药的药效。麻黄、马钱子、醉仙桃、乌梢蛇、土鳖虫经油炸后其药油和药渣经提取,薄层层析除显示东莨菪碱尚有残存外,麻黄碱、马钱子碱、士的宁、阿托品和氨基酸均未检出。气相色谱法分析结果其东莨菪碱含量(%)醉仙桃生药为0.1053;醉仙桃药油为0.03026;醉仙桃油炸后的药渣为0.00786,折算成膏药中东莨菪碱实际含量为0.0003,即药膏中含量不足废弃药渣中的1/20。川乌与元胡的生物碱能被热油浸出,但经加热到300度15min生物碱定性反应消失。黄连总生物碱不溶于油,其黑色残渣中存在大量红棕色小蘗碱。甘草中的甘草酸、甘草黄铜及其甙不溶于油,甘草酸在热油中分解成一分子甘草次算和二分子葡萄糖醛酸,后者在热油中继续分解失水而成炭。甘草次算留在残渣中。油温继续升高,甘草次算叶行分解。大黄中的蒽甙类在热油中被分解成游离蒽醌和葡萄糖,游离蒽醌中的某些成分无油溶性而留在残渣中,分解产物葡萄糖在高温中进一步失水炭化。大黄中的高熔点成分大黄酸可稍溶于油中,大黄煎至中心变黑时,油中蒽醌含量为最高,至油炼至滴水成珠时,蒽醌反应消失,残渣中含有较大黄油高得多的蒽醌成分。黄芩在油煎过程中,其主要成分黄芩甙不溶于油,甙在热油中分解为黄芩甙元和葡萄糖醛酸,前者在热油中溶解度较大,在冷油中相对减小,冷后逐渐析出过量的黄芩甙元,后者失水成炭。丹参中的丹参酮可溶于油,高温和长时间受热,丹参酮极易分解。油煎工艺古今沿用仍然保持和发挥了黑膏药的疗效,是因黑膏药为投药多的复方,以10余味至近100味,某些药物药效损失,可由其他药物补偿,加之辅料中油消炎解毒的轻粉升肌长肉的白蜡,清凉止痛、养血润肌的麻油。为改变油煎工艺的不合理性,近年来有将粗料药材用水煎膏或将处方中部分主要药材研为细粉与制备好并去火毒的基质加热软化后混合而成的黑膏药,活血镇痛膏的镇痛实验表明,其镇痛作用显著(P<0.05),而熬枯去渣法制备的镇痛作用不显著(P﹥0.05) 。但由于药与一混合均匀度仅凭肉眼判断,水煎膏与黑膏药基质的比重、粘度等理化性质差异很大,能否均匀混合控制药物含量,是否适宜于水煎成分从基质中的释放等等,均有待深入研究。
, http://www.100md.com
2 黑膏药基质的研究
黑膏药基质传统制备工艺实验结果表明,对于膏药的老嫩适中程度可以软化点作为膏药的粘度规格,适中基质和膏药软化点的标准误为51.4°C±0.7。采用油500g,丹15-21的比例,在280-300°C炼油10-15min(滴水成珠),并与320°C保温下丹,可制得合格的膏药。使用湿法下丹工艺:先将油熬炼达规定粘稠度,在100°C投丹搅成均匀糊状,按每分钟升高10°C,当红色丹与油渐起黑泡,丹油即开始发生化学反应,此时撤火,靠自然反应温度进行反应。结果膏中无夹生丹,锅底无还原现象,出膏乌黑光亮。
由于黑膏药需烘软后贴用,粘度失宜时,易污染皮肤及衣服,弹性不好,故有试用植物沥青代替植物油作为膏药基质;也有采用聚氯乙烯加入增塑剂,再加入粘性体、松香、软化剂、填料制成基质,其性能稳定不易老化变脆,直接贴用不污染衣物。但此种基质能否保持黑膏药基质优点,基质中药物释放与吸收利用,基质对皮肤的刺激性等尚待进一步实验与临床验证。
, 百拇医药
3 橡皮膏的研究
近20年来,橡皮膏的机械化生产推动了中药橡皮膏的发展。现国内油几十家生产,年产数亿贴,其产量和应用的广泛性大大超过了传统的铅膏药。但由于橡皮膏的不透湿性以及构成橡皮膏基质的橡胶中的蛋白质和松香酸均未较强的过敏源,限制了橡皮膏的使用。对于橡皮膏的不透湿性采用在橡皮膏尚打孔或将膏体制成微孔膜型结构。为解决过敏性,有在胶浆中使用添加剂,采用氢化松香、松香甘油脂取代松香做增粘剂,不用橡胶而用丙烯酸树脂、琼脂、蚕蛹等代橡胶构成新基质。我国橡皮膏生产至今一般还停留在30年代国外引进的溶剂法,品种少,规格单调,发展缓慢。对橡皮膏的质量控制,仅有橡皮膏基质的性能控制,尚无药物剂量的一般质控。中国药典1985年版所收载的伤湿止痛膏也仅只规定了鉴别试验。近年来。对橡皮膏的研究有新的进展,橡皮膏的品种和类型叶有所增加。
4中药硬膏剂的发展趋势
国外长期一直认为皮肤用药是在药物进入血液循环前,在局部皮肤起药理反应。从70年代至今,研究方向从一般的定性转向定量,从局部作用转向全身作用。在我国历史上,通过皮肤用药作为全身性作用的给药途径,发挥其对全身的治疗作用的观点较之国外至少药早一个世纪。明确阐明这个观点的当首推清朝后期的吴尚先,他在《外治医说》中指出,“外治之理即内治之理。外治之药亦即内治之药。所异者法耳”,“膏药与汤药殊途同归之理”。现代对药物透皮的研究证实了吴尚先的观点和中医药学理论体系的科学性。中药研究必须遵循中医药理论,使用一切现代化手段和技术,扩展自己的学术发展途径。中药发展决不会也不能脱离世界药物发展的总趋势,但不能走国外分子药物的老路,而应对整体药物(中药复方)进行研究,这种研究不排除必要的提取和分离并尽可能采用分子药物的成就来丰富和发展传统中医药。当然,对整体药物研究较之单位药、单位药较之化学纯品药复杂得多、科研进程较长,涉及学科较多,耗资较大,这不仅需要管理部门的理解与支持,还要组织高等学府、科研部门、生产厂的横向体系,使教学、科研服务于生产,促进中药制剂科研和生产的发展。对于中药硬膏剂分为两个阶段,第一阶段药加强中药橡皮膏和铅硬膏成型理论、新基质、新的原辅料开发的研究。对新基质的研究,仅作外观、粘着性、过敏性、刺激性是不够的,药对药物释放性能、理论、模型、生物利用度进行研究证实新基质的优越性。要进一步加强中药硬膏剂质量控制的研究,保证和提高疗效。第二阶段要对确有疗效的古方、名方、验方的透皮给药和透皮控释给药进行药物动力学、药代动力学、治疗指数、药效及剂量等各项参数的研究,最终设计出新型的中药透皮制剂和透皮控释制剂。对中药的透皮吸收和中医药学的罐辽、穴位、经络学说结合研究,其发展前途将更为广阔、意义和价值则更为重大。
参考文献
[1]唐、孙思邈。千金翼方.1版。北京:人民卫生出版社影印,1955;186
[2]清,徐洄溪,徐灵胎医书全集,1版,台湾;新文丰出版有限股份公司。1985;579
[3]孙启明.药学通报1982;17(1);46
[4]清,吴尚先。理论骈文,1版,北京:人民卫生出版社影音,1951:4;16, http://www.100md.com(刘淑芝)
中国分类号:R286文献标识号:B 文章编号:1005-0515(2010)10-269-02
中药硬膏剂是中药传统剂型之一,历来受到人们的注意。近年来,随着医用高分子化合物材料的不断开拓,透皮治疗系统的不断发展,外贴膏药也更加受到医药界的瞩目。对中药硬膏剂历史和现状进行回顾,对其历史发展趋势提出展望,这对于继承和发展中医药遗产是有益的。
中药硬膏剂的历史
中药硬膏剂最早的文献记载是公元495-499年南宋龚庆宣《刘涓子鬼遗方》中所载含有松脂的三种硬膏剂。4世纪葛洪《肘后备急方》卷八的“成膏”是以麻油和铅丹两物,“置铁锅内火煎,搅不停,烟断绝尽,渐稠膏成”。但其用途是“齿疮贴”(即作为龋齿的填充物)及“痔疮服之”,故其成膏虽已是铅硬膏,但还不能认为是流传至今使用的铅硬膏(黑膏药)。唐初孙思邈著《千金翼方》中记载有乌麻膏方,王焘的《外台秘要》记有乌膏方,唐代《崔氏方》中载有“乌膏”外用“去脓生肌”,因此,黑膏药剂的使用开始于唐初是有文献记载的。
, http://www.100md.com
自宋至明,铅膏药已进入商品化,制作工艺已十分成熟。宋朝画家张择端的《清明上河图》中,开封已有膏药摊,明朝开封已有专业的膏药铺。宋朝的《圣济总录》、《太平惠民和剂局方》及金朝的 《疮疡经验全书》等,均收载了不少铅膏药方剂,主要用于外科及皮肤科疾患。
明、清硬膏剂的使用更为广泛,而且提出了外用膏剂不仅仅用于皮肤及局部疾病,还可以通过皮肤用药达到内治的目的。李时珍指出外贴药膏,尚可治“痈疽风湿诸症”。清吴尚先提出了外治与内治“有殊途同归之妙”的重要见解。清名医徐大椿所著《医学源流论》中称:今所用之膏药,古人谓之薄帖,其用大端有二:一以治表,一以治里。治表者,如呼脓去腐,止痛生肌。。。,治里者,或祛风寒或和气血或消痰痞或壮筋骨。
中药硬膏剂可分为以铅皂为基质的铅硬膏(黑膏药、白膏药),以树脂或植物油加热融合制成的树脂硬膏(如松香膏)以及近代发展起来的以橡胶混合物为基质的橡胶硬膏,其他尚有动物胶与药料制成的胶膏药等。黑膏药的制备工艺从熬油、炼药、下丹、成膏、去火毒、兑药、滩涂等均有较严格的要求。膏药方中投药的种类多、用量大,故大部分药材(“粗料“),用植物油加热提取,挥发性及其他较贵重药物(“细料”)兑入已去火毒的基质中。油和铅丹高温反应所生成的脂肪铅盐基质,不易出现皮肤过敏等副作用。油因高温炼制所产生的刺激性低级分解产物,其中一部分能溶于水或具挥发性,采用水洗、水浸或长期放置阴凉处而除去(“火毒”),故使用黑膏药没有中毒的危险并可避免副作用。疗效确实,能适应较长时间或多次贴用;穴位贴敷具有针灸穴位的某些特点,闭塞其气,能使药力经毛孔透入皮肤而通经贯络,加之用法简便、价廉、便于运输、携带、保存,使用至今,已有千余年的悠久历史。
, 百拇医药
橡胶硬膏使用时无需预热软化,粘性保持较长,不污染衣服及皮肤,稳定性好,叶显示了在硬膏剂中占用的中药地位。
中药硬膏剂的近代研究
由于黑膏药和橡胶硬膏具有稳定、有效、安全、方便等特点,因此对其制作工艺、性能、疗效等方面的研究受到重视。
黑膏药的油酸铅基质,对于患部有消炎及收敛作用,贴用膏药时,常须预热软化,由于其含热量大,传热性小,能使患处受到较长时间的热疗作用。基质中的药能部分透过皮肤,进入深部,产生作用。有些药物能经真皮进入血循环,产生全身作用。
1黑膏药制备工艺的研究
传统工艺系将药料和油“熬枯去渣”的制作工艺、一些研究结果表明,油与铅丹的化合温度需达320度左右,有效成分破坏较多。油只能溶解一些非极性物质,不少有效成分不能提出或提出不完全,降低膏药的药效。麻黄、马钱子、醉仙桃、乌梢蛇、土鳖虫经油炸后其药油和药渣经提取,薄层层析除显示东莨菪碱尚有残存外,麻黄碱、马钱子碱、士的宁、阿托品和氨基酸均未检出。气相色谱法分析结果其东莨菪碱含量(%)醉仙桃生药为0.1053;醉仙桃药油为0.03026;醉仙桃油炸后的药渣为0.00786,折算成膏药中东莨菪碱实际含量为0.0003,即药膏中含量不足废弃药渣中的1/20。川乌与元胡的生物碱能被热油浸出,但经加热到300度15min生物碱定性反应消失。黄连总生物碱不溶于油,其黑色残渣中存在大量红棕色小蘗碱。甘草中的甘草酸、甘草黄铜及其甙不溶于油,甘草酸在热油中分解成一分子甘草次算和二分子葡萄糖醛酸,后者在热油中继续分解失水而成炭。甘草次算留在残渣中。油温继续升高,甘草次算叶行分解。大黄中的蒽甙类在热油中被分解成游离蒽醌和葡萄糖,游离蒽醌中的某些成分无油溶性而留在残渣中,分解产物葡萄糖在高温中进一步失水炭化。大黄中的高熔点成分大黄酸可稍溶于油中,大黄煎至中心变黑时,油中蒽醌含量为最高,至油炼至滴水成珠时,蒽醌反应消失,残渣中含有较大黄油高得多的蒽醌成分。黄芩在油煎过程中,其主要成分黄芩甙不溶于油,甙在热油中分解为黄芩甙元和葡萄糖醛酸,前者在热油中溶解度较大,在冷油中相对减小,冷后逐渐析出过量的黄芩甙元,后者失水成炭。丹参中的丹参酮可溶于油,高温和长时间受热,丹参酮极易分解。油煎工艺古今沿用仍然保持和发挥了黑膏药的疗效,是因黑膏药为投药多的复方,以10余味至近100味,某些药物药效损失,可由其他药物补偿,加之辅料中油消炎解毒的轻粉升肌长肉的白蜡,清凉止痛、养血润肌的麻油。为改变油煎工艺的不合理性,近年来有将粗料药材用水煎膏或将处方中部分主要药材研为细粉与制备好并去火毒的基质加热软化后混合而成的黑膏药,活血镇痛膏的镇痛实验表明,其镇痛作用显著(P<0.05),而熬枯去渣法制备的镇痛作用不显著(P﹥0.05) 。但由于药与一混合均匀度仅凭肉眼判断,水煎膏与黑膏药基质的比重、粘度等理化性质差异很大,能否均匀混合控制药物含量,是否适宜于水煎成分从基质中的释放等等,均有待深入研究。
, http://www.100md.com
2 黑膏药基质的研究
黑膏药基质传统制备工艺实验结果表明,对于膏药的老嫩适中程度可以软化点作为膏药的粘度规格,适中基质和膏药软化点的标准误为51.4°C±0.7。采用油500g,丹15-21的比例,在280-300°C炼油10-15min(滴水成珠),并与320°C保温下丹,可制得合格的膏药。使用湿法下丹工艺:先将油熬炼达规定粘稠度,在100°C投丹搅成均匀糊状,按每分钟升高10°C,当红色丹与油渐起黑泡,丹油即开始发生化学反应,此时撤火,靠自然反应温度进行反应。结果膏中无夹生丹,锅底无还原现象,出膏乌黑光亮。
由于黑膏药需烘软后贴用,粘度失宜时,易污染皮肤及衣服,弹性不好,故有试用植物沥青代替植物油作为膏药基质;也有采用聚氯乙烯加入增塑剂,再加入粘性体、松香、软化剂、填料制成基质,其性能稳定不易老化变脆,直接贴用不污染衣物。但此种基质能否保持黑膏药基质优点,基质中药物释放与吸收利用,基质对皮肤的刺激性等尚待进一步实验与临床验证。
, 百拇医药
3 橡皮膏的研究
近20年来,橡皮膏的机械化生产推动了中药橡皮膏的发展。现国内油几十家生产,年产数亿贴,其产量和应用的广泛性大大超过了传统的铅膏药。但由于橡皮膏的不透湿性以及构成橡皮膏基质的橡胶中的蛋白质和松香酸均未较强的过敏源,限制了橡皮膏的使用。对于橡皮膏的不透湿性采用在橡皮膏尚打孔或将膏体制成微孔膜型结构。为解决过敏性,有在胶浆中使用添加剂,采用氢化松香、松香甘油脂取代松香做增粘剂,不用橡胶而用丙烯酸树脂、琼脂、蚕蛹等代橡胶构成新基质。我国橡皮膏生产至今一般还停留在30年代国外引进的溶剂法,品种少,规格单调,发展缓慢。对橡皮膏的质量控制,仅有橡皮膏基质的性能控制,尚无药物剂量的一般质控。中国药典1985年版所收载的伤湿止痛膏也仅只规定了鉴别试验。近年来。对橡皮膏的研究有新的进展,橡皮膏的品种和类型叶有所增加。
4中药硬膏剂的发展趋势
国外长期一直认为皮肤用药是在药物进入血液循环前,在局部皮肤起药理反应。从70年代至今,研究方向从一般的定性转向定量,从局部作用转向全身作用。在我国历史上,通过皮肤用药作为全身性作用的给药途径,发挥其对全身的治疗作用的观点较之国外至少药早一个世纪。明确阐明这个观点的当首推清朝后期的吴尚先,他在《外治医说》中指出,“外治之理即内治之理。外治之药亦即内治之药。所异者法耳”,“膏药与汤药殊途同归之理”。现代对药物透皮的研究证实了吴尚先的观点和中医药学理论体系的科学性。中药研究必须遵循中医药理论,使用一切现代化手段和技术,扩展自己的学术发展途径。中药发展决不会也不能脱离世界药物发展的总趋势,但不能走国外分子药物的老路,而应对整体药物(中药复方)进行研究,这种研究不排除必要的提取和分离并尽可能采用分子药物的成就来丰富和发展传统中医药。当然,对整体药物研究较之单位药、单位药较之化学纯品药复杂得多、科研进程较长,涉及学科较多,耗资较大,这不仅需要管理部门的理解与支持,还要组织高等学府、科研部门、生产厂的横向体系,使教学、科研服务于生产,促进中药制剂科研和生产的发展。对于中药硬膏剂分为两个阶段,第一阶段药加强中药橡皮膏和铅硬膏成型理论、新基质、新的原辅料开发的研究。对新基质的研究,仅作外观、粘着性、过敏性、刺激性是不够的,药对药物释放性能、理论、模型、生物利用度进行研究证实新基质的优越性。要进一步加强中药硬膏剂质量控制的研究,保证和提高疗效。第二阶段要对确有疗效的古方、名方、验方的透皮给药和透皮控释给药进行药物动力学、药代动力学、治疗指数、药效及剂量等各项参数的研究,最终设计出新型的中药透皮制剂和透皮控释制剂。对中药的透皮吸收和中医药学的罐辽、穴位、经络学说结合研究,其发展前途将更为广阔、意义和价值则更为重大。
参考文献
[1]唐、孙思邈。千金翼方.1版。北京:人民卫生出版社影印,1955;186
[2]清,徐洄溪,徐灵胎医书全集,1版,台湾;新文丰出版有限股份公司。1985;579
[3]孙启明.药学通报1982;17(1);46
[4]清,吴尚先。理论骈文,1版,北京:人民卫生出版社影音,1951:4;16, http://www.100md.com(刘淑芝)