原发性肾病综合征治疗进展(2)
2.5 来氟米特疗法
来氟米特(leflunomide)属噁唑类化合物，是一种新型的具有抗病毒作用的小分子量免疫抑制剂。来氟米特是嘧啶从头合成途径的选择性抑制剂，其活性代谢产物在较低浓度下能可逆性抑制嘧啶从头合成途径的限速酶—二氢乳酸脱氢酶，使得淋巴细胞不能合成足够量的嘧啶来满足DNA 合成需要。在体内它可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的反应，阻断T细胞株肿瘤坏死因子(TNF)介导的核转录因子(NF-кB)的活化，还可阻断循环抗宿主免疫球蛋白的产生[13]。在临床中常与激素联合应用。王成等[14]长程应用来氟米特联合泼尼松治疗RNS与对照组MMF联合泼尼松比较，观察治疗第2，4，6，8，12，16，20，24，28周相关临床指标变化。用药方案为：口服来氟米特负荷剂量80mg /d, 连用3d, 减量期40mg/d, 连用7d, 维持量30mg/d, 完全缓解后减至每天10mg维持至6个月停药。结果来氟米特组治疗后24h尿蛋白定量显著减少，血清白蛋白显著升高，完全缓解率为56.67%，总有效率为80%。与MMF治疗组无显著差异。来氟米特组12周内显效率高于MMF组，不良反应轻微，所有病人耐受性良好。
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3 利妥昔单抗
利妥昔单抗(rituximab , RTX)是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，能够抑制介导B细胞增殖和分化，是B细胞清除治疗的代表性生物制剂。1997年RTX首先用于治疗非霍奇金淋巴瘤，以消除癌性B细胞。总体安全性甚好。近年RTX已用于多种自身免疫风湿病的临床试验。国内外亦有不少利用RTX治疗狼疮性肾病的临床相关报道，疗效评价不一。由于B淋巴细胞在PNS发病过程中亦有一定作用，国外有利用其作为对于儿童类固醇/环孢素依赖或耐药的NS患者的解救治疗的报道，并显示了有益的作用[15]。RTX能否用于成人RNS患者，目前尚无明确报道，值得进一步研究。
4 抗凝疗法
NS患者存在着明显的高凝倾向和血小板功能紊乱。患者血浆凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和纤维蛋白原浓度均不同程度升高而Ⅸ和Ⅺ因子下降。激活的血小板活化因子及血小板源性生长因子等作用于系膜引起病变,导致肾小球毛细血管袢内节段性凝血[16]。同时,由于患者血脂升高及长期使用糖皮质激素和利尿剂的影响,使血液黏滞度增加,进一步促进肾内凝血,加重肾小球损伤。当血浆白蛋白<20-25g/L时静脉血栓形成的危险性增加.有资料表明NS患者平均下肢深静脉血栓发生率达8%，肾静脉血栓发生率达22%。尤其在膜性肾病患者中，肾静脉血栓形成明显较其它病理类型高，Singhal 等 [17]回顾5份近20年研究文献，膜性肾病患者平均肾静脉血栓发生率达37%。肾小球炎症时应用血小板解聚药可以增加血小板膜的稳定性,抑制血小板磷脂酶A2,从而抑制血小板释放血管活性物质及生长因子,可达到抑制肾小球局部炎性反应的目的。抗凝药根据作用对象分为抗凝血药(包括肝素、华法令)，抗纤溶药(包括尿激酶、降纤酶等)及血小板解聚药(包括潘生丁、阿司匹林)。一般认为当血浆白蛋白<20g/L时即应开始预防性抗凝治疗，抗凝同时辅以抗血小板药。目前临床常用低分子肝素(LMWH)疗法。低分子肝素是通过酶法或层析法从普通肝素中获得的小分子量肝素, 为带阴电荷的糖蛋白, 分子量低于6500da, 大部分分子链少于18个糖单位, 因分子链较短, 不能与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和凝血酶同时结合形成复合物,,它与血管内皮有较强的亲和性,可促进血管内皮细胞释放纤溶酶原活化因子,增强血管内皮表面的抗血栓活性。与普通肝素相比,低分子肝素的作用特性是具有选择性抗凝血因子Xa活性而对凝血酶及其他凝血因子影响较小,保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血危险,较适合在NS中应用。此外LMWH对肾脏的保护还有其非抗凝作用如：①独立于抗凝作用之外的抗炎作用，LMWH可抑制TNF-α、IL-6 、IL-1等炎症因子对内皮细胞的刺激，使其表达黏附分子减少从而降低内皮细胞与白细胞的结合发挥抗炎作用。②调节细胞增殖作用，它可抑制内膜增生，阻止肾小球基底膜增厚。③改善脂质代谢紊乱，减轻高脂血症对肾脏的损伤[18]。
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5 中药提取物治疗
中药提取物在RNS治疗中也发挥一定作用。阿魏酸及其衍生物是植物界中广泛存在的一种酚酸,临床常用阿魏酸钠及阿魏酸哌嗪。 它与细胞壁中的蛋白质和多糖结合, 构成细胞壁的骨架。药理作用有：1拮抗内皮素对肾脏的作用, 阻断增殖, 改善球内“三高”；2拮抗血栓素A2 ( TXA2 ) 对肾脏的作用, 抑制血小板聚集, 抗血栓, 改善微循环；3拮抗活性氧、氧自由基对肾脏的损伤, 抗氧化, 保护肾脏[19]。
雷公藤多甙是中药卫茅科植物的提取物,其作用通过对免疫调节及抗炎治疗NS；其免疫调节作用呈剂量依赖性关系,即加大其剂量时免疫抑制作用更强。寇长贵等[20]收集了符合纳入标准的雷公藤多甙与激素联合应用对照激素单独应用的9篇文献采用Meta分析，证实治疗组缓解率较对照组高，半年复发率更低。
总之，以激素，免疫抑制剂，低分子肝素和血管紧张素转换酶抑制剂(或)血管紧张素受体拮抗剂为主的综合治疗，是目前PNS最主要也最有效的治疗方式。NS 治疗的循证医学取得了长足的进步,但还需要更严格设计的随机对照的临床试验来验证现今临床用药的安全性和合理性,以便更好地指导临床用药。
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参考文献
[1]Cameron JS, Hicks J. The origins and development of the concept of a “nephroticsyndrome.”[J]. Am J Nephrol 2002,22:240-7.
[2]Candiano G,Musante L,Bruschi M,et al Repetitive Fragmentation Products of Albumin and α1-Antitrypsin in Glomerular Diseases Associated with Nephrotic Syndrome[J]. J Am Soc Nephrol 2006, 17: 3139-3148
[3]许静,崔若兰,于建平,等. 甲泼尼龙冲击治疗原发性肾病综和征(附31例报告)[J].第二军医大学学报, 2004,25(12)：1391-1392
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[4]王柳,刘碧华.环磷酰胺间歇性冲击治疗难治性肾病综合征35 例分析[J].中国误诊学杂志,2008 8,(5)：3718
[5]Jha V,Ganguli A,Saha T,et al A Randomized, Controlled Trial of Steroids and Cyclophosphamide in Adults with Nephrotic Syndrome Caused by Idiopathic Membranous Nephropathy[J] J Am Soc Nephrol,2007, 18: 1899-1904,[6]Senthil Nayagam L,Ganquli A,Rathi M,et al Mycophenolate mofetil or standard therapy for membranous nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis: a pilot study[J].Nephrol Dial Transplant. 2008 ,23(6):1926-30, 百拇医药(王 攀 张道友)
来氟米特(leflunomide)属噁唑类化合物，是一种新型的具有抗病毒作用的小分子量免疫抑制剂。来氟米特是嘧啶从头合成途径的选择性抑制剂，其活性代谢产物在较低浓度下能可逆性抑制嘧啶从头合成途径的限速酶—二氢乳酸脱氢酶，使得淋巴细胞不能合成足够量的嘧啶来满足DNA 合成需要。在体内它可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的反应，阻断T细胞株肿瘤坏死因子(TNF)介导的核转录因子(NF-кB)的活化，还可阻断循环抗宿主免疫球蛋白的产生[13]。在临床中常与激素联合应用。王成等[14]长程应用来氟米特联合泼尼松治疗RNS与对照组MMF联合泼尼松比较，观察治疗第2，4，6，8，12，16，20，24，28周相关临床指标变化。用药方案为：口服来氟米特负荷剂量80mg /d, 连用3d, 减量期40mg/d, 连用7d, 维持量30mg/d, 完全缓解后减至每天10mg维持至6个月停药。结果来氟米特组治疗后24h尿蛋白定量显著减少，血清白蛋白显著升高，完全缓解率为56.67%，总有效率为80%。与MMF治疗组无显著差异。来氟米特组12周内显效率高于MMF组，不良反应轻微，所有病人耐受性良好。
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3 利妥昔单抗
利妥昔单抗(rituximab , RTX)是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，能够抑制介导B细胞增殖和分化，是B细胞清除治疗的代表性生物制剂。1997年RTX首先用于治疗非霍奇金淋巴瘤，以消除癌性B细胞。总体安全性甚好。近年RTX已用于多种自身免疫风湿病的临床试验。国内外亦有不少利用RTX治疗狼疮性肾病的临床相关报道，疗效评价不一。由于B淋巴细胞在PNS发病过程中亦有一定作用，国外有利用其作为对于儿童类固醇/环孢素依赖或耐药的NS患者的解救治疗的报道，并显示了有益的作用[15]。RTX能否用于成人RNS患者，目前尚无明确报道，值得进一步研究。
4 抗凝疗法
NS患者存在着明显的高凝倾向和血小板功能紊乱。患者血浆凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和纤维蛋白原浓度均不同程度升高而Ⅸ和Ⅺ因子下降。激活的血小板活化因子及血小板源性生长因子等作用于系膜引起病变,导致肾小球毛细血管袢内节段性凝血[16]。同时,由于患者血脂升高及长期使用糖皮质激素和利尿剂的影响,使血液黏滞度增加,进一步促进肾内凝血,加重肾小球损伤。当血浆白蛋白<20-25g/L时静脉血栓形成的危险性增加.有资料表明NS患者平均下肢深静脉血栓发生率达8%，肾静脉血栓发生率达22%。尤其在膜性肾病患者中，肾静脉血栓形成明显较其它病理类型高，Singhal 等 [17]回顾5份近20年研究文献，膜性肾病患者平均肾静脉血栓发生率达37%。肾小球炎症时应用血小板解聚药可以增加血小板膜的稳定性,抑制血小板磷脂酶A2,从而抑制血小板释放血管活性物质及生长因子,可达到抑制肾小球局部炎性反应的目的。抗凝药根据作用对象分为抗凝血药(包括肝素、华法令)，抗纤溶药(包括尿激酶、降纤酶等)及血小板解聚药(包括潘生丁、阿司匹林)。一般认为当血浆白蛋白<20g/L时即应开始预防性抗凝治疗，抗凝同时辅以抗血小板药。目前临床常用低分子肝素(LMWH)疗法。低分子肝素是通过酶法或层析法从普通肝素中获得的小分子量肝素, 为带阴电荷的糖蛋白, 分子量低于6500da, 大部分分子链少于18个糖单位, 因分子链较短, 不能与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和凝血酶同时结合形成复合物,,它与血管内皮有较强的亲和性,可促进血管内皮细胞释放纤溶酶原活化因子,增强血管内皮表面的抗血栓活性。与普通肝素相比,低分子肝素的作用特性是具有选择性抗凝血因子Xa活性而对凝血酶及其他凝血因子影响较小,保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血危险,较适合在NS中应用。此外LMWH对肾脏的保护还有其非抗凝作用如：①独立于抗凝作用之外的抗炎作用，LMWH可抑制TNF-α、IL-6 、IL-1等炎症因子对内皮细胞的刺激，使其表达黏附分子减少从而降低内皮细胞与白细胞的结合发挥抗炎作用。②调节细胞增殖作用，它可抑制内膜增生，阻止肾小球基底膜增厚。③改善脂质代谢紊乱，减轻高脂血症对肾脏的损伤[18]。
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5 中药提取物治疗
中药提取物在RNS治疗中也发挥一定作用。阿魏酸及其衍生物是植物界中广泛存在的一种酚酸,临床常用阿魏酸钠及阿魏酸哌嗪。 它与细胞壁中的蛋白质和多糖结合, 构成细胞壁的骨架。药理作用有：1拮抗内皮素对肾脏的作用, 阻断增殖, 改善球内“三高”；2拮抗血栓素A2 ( TXA2 ) 对肾脏的作用, 抑制血小板聚集, 抗血栓, 改善微循环；3拮抗活性氧、氧自由基对肾脏的损伤, 抗氧化, 保护肾脏[19]。
雷公藤多甙是中药卫茅科植物的提取物,其作用通过对免疫调节及抗炎治疗NS；其免疫调节作用呈剂量依赖性关系,即加大其剂量时免疫抑制作用更强。寇长贵等[20]收集了符合纳入标准的雷公藤多甙与激素联合应用对照激素单独应用的9篇文献采用Meta分析，证实治疗组缓解率较对照组高，半年复发率更低。
总之，以激素，免疫抑制剂，低分子肝素和血管紧张素转换酶抑制剂(或)血管紧张素受体拮抗剂为主的综合治疗，是目前PNS最主要也最有效的治疗方式。NS 治疗的循证医学取得了长足的进步,但还需要更严格设计的随机对照的临床试验来验证现今临床用药的安全性和合理性,以便更好地指导临床用药。
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参考文献
[1]Cameron JS, Hicks J. The origins and development of the concept of a “nephroticsyndrome.”[J]. Am J Nephrol 2002,22:240-7.
[2]Candiano G,Musante L,Bruschi M,et al Repetitive Fragmentation Products of Albumin and α1-Antitrypsin in Glomerular Diseases Associated with Nephrotic Syndrome[J]. J Am Soc Nephrol 2006, 17: 3139-3148
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[5]Jha V,Ganguli A,Saha T,et al A Randomized, Controlled Trial of Steroids and Cyclophosphamide in Adults with Nephrotic Syndrome Caused by Idiopathic Membranous Nephropathy[J] J Am Soc Nephrol,2007, 18: 1899-1904,[6]Senthil Nayagam L,Ganquli A,Rathi M,et al Mycophenolate mofetil or standard therapy for membranous nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis: a pilot study[J].Nephrol Dial Transplant. 2008 ,23(6):1926-30, 百拇医药(王 攀 张道友)