后程加速超分割和腔内加速照射治疗局部晚期宫颈癌临床研究(2)
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1.1.2 总治疗时间：计算从治疗第1天至治疗结束，期间包括节假日及因各种原因导致治疗中断的时间。
1.1.3 放射损伤包括皮肤、消化系统、血液系统、泌尿系统等，分级参考RTOG急性放射损伤分级标准。
1.1.4 随访与统计学处理：治疗结束后每3月随访一次，随访时间为24-56个月，中位随访时间第1组为39个月，第2组为36个月。生存率评估采用Kaplan-Meier方法，用对数秩检验和卡方检验进行统计学处理。
2 结果
所有病例均完成治疗，治疗中未发生因医疗因素(除节假日外)而影响治疗病例，二组总治疗时间分别为48.64±4.96天和56.32±3.56天(Z=5.378 P<0.001)，见表2。放射损伤两组均以腹泻和白细胞减少多见，腹泻大部分病例通过改善饮食结构和服用思密达缓解，仅少数需用易蒙停改善；慢性放射性直肠炎(Ⅱ级)二组发生各1例(放疗后第13个月和第8个月)，均在对症治疗后3-4个月缓解；白细胞减少以Ⅰ-Ⅱ多见，均经人粒细胞集落刺激因子(CSF)治疗后得以好转，见表3。2组2年内均有1例病例复发并死亡。第1组病例为宫颈鳞癌Ⅲb期患者治疗后12个月盆腔复发，4月后死亡；第2组为1例宫颈恶性腺瘤Ⅲb期患者治疗后7个月盆腹腔广泛转移，2月后死亡。二组2年无瘤生存率曲线差别无统计学意义(卡方值=0.3 、P=0.5831)，生存曲线见图1。
表2 两组总治疗时间比较
表3 两组发生放射治疗损伤比较
图1 两组的生存曲线图
3 讨论
局部晚期宫颈癌放射治疗失败与肿瘤干细胞的加速再增殖和总治疗时间延长有关。肿瘤干细胞的加速再增殖最早在放疗后2-3周的粘膜上皮内发现，Withers等[1]观察到头颈部鳞癌肿瘤干细胞的加速再增殖发生在肿瘤放疗后4±1周，由于细胞的加速再增殖，在放疗后程应增加每天剂量约0.6Gy以补偿肿瘤再群体化所损伤的效益，建议放疗应尽早完成。缩短总治疗时间有利于提高宫颈癌疗效，Keane[2]等首次报道宫颈癌放射治疗总治疗时间与疗效关系，发现总治疗时间延长，Ⅰ-Ⅱ期患者每天盆腔控制率下降约0.7%，而Ⅲ-Ⅳ期患者则达1.2%，Girinsky等[3]也发现总治疗时间如超过52天，宫颈癌放射治疗疗效将按每日1%减小。Lanciano等[4]报道837例宫颈鳞癌，放疗全程以<6.6周和>10周，其野内复发率分别为5.4%和11.9%，4年生存率分别为81.8%和66.4%有显著差异，特别对Ⅲ期宫颈癌影响最大。国内姚志伟[5]等人也报道了总的放射治疗时间是影响中晚期宫颈癌疗效的预后因素，宫颈癌放射治疗中总的治疗时间和输血是影响疗效的两个最具有显著意义的因素。治疗时间超过56天时，每超过1天，局部控制率和总生存率大约每天降低1%,。即于以上实践，本研究设计在体外全盆照射(2Gy/次，每天1次)结束后开始后程加速超分割放射治疗(1.2Gy/次，每天2次，间隔时间6小时或以上)和腔内加速照射(5Gy/次，每周2次)。此研究显示后程加速超分割放射治疗和腔内加速照射治疗局部晚期宫颈癌与经典常规放射治疗二组总治疗时间分别为48.64±4.96天和56.32±3.56天(Z=5.378 P<0.001)，2组2年内均有1例病例复发并死亡。二组2年生存率曲线差别无统计学意义(卡方值=0.3 、P=0.5831)
缩短总治疗时间并不增加放射治疗并发症，早在1978年Withers就觉察到早、晚反应组织在分次剂量上的差别，认为与早反应组织相比晚反应组织对每次分次剂量变化更为敏感。加大每次分次剂量，晚反应组织损伤加重。Sun[6] 等人在研究后装治疗中膀胱膨胀与分布在膀胱和直肠的剂量关系，认为单次后装剂量过高会增加放疗相关的并发症的发生。Kagei[7]对217例宫颈癌患者采用腔内后装A点累计 30—35Gy (5Gy/次，每周二次)，5年生存率宫颈癌IIb期为77%, III期为50%；晚期严重放射性直肠炎仅为2%，放射性膀胱炎为1%。牛书怀[8]随机将200例宫颈癌患者分为腔内加速分割照射组(100例，A点总剂量40Gy，5Gy/次，2次/周，总疗程6-7周)和常规治疗组(100例，A点总剂量36-40Gy，6Gy/次，1次/周，总疗程9-10周)，结果3年生存率分别为86.0%，和77.0%, III期病人分别为86.0%和72.0%(P<0.05)，放射性直肠炎两组分别为10%和18%,骨髓抑制发生率分别为12%和16%。Mison Chun等[9]对31例局部晚期宫颈癌患者采用后程加速超分割放射治疗和腔内加速照射治疗，结果显示与经典放射治疗组相比，后程加速超分割放射治疗和腔内加速照射治疗不增加近远期毒副反应，而局控率及无瘤生存率一致。本研究显示两组主要的急性并发症在腹泻和骨髓抑制，腹泻大部分病例通过改善饮食结构和服用思密达缓解，仅少数需用易蒙停改善，骨髓抑制主要为白细胞减少以Ⅰ-Ⅱ多见，均经人粒细胞集落刺激因子(CSF)治疗后得以好转；晚期并发症主要为放射性直肠炎，二组发生各1例(放疗后第13个月和第8个月)，均在对症治疗后3-4个月缓解。本研究骨髓抑制二组发生率均较高，这与放射治疗中辅助化疗有关。
本研究表明后程加速超分割放射治疗和腔内加速照射治疗局部晚期宫颈癌不增加近远期毒副反应，但明显缩短了总治疗治疗时间，方法安全、合理有效，对提高局部晚期宫颈癌的局部控制率和远期生存率可能有益。
参考文献
[1] Withers HR, Taylor MG, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy[J].Acta Oncol 1988;27:131-146.
[2]Keane TJ, Fyles A, O’Sullivan B, et al. The effect of treatment duration on local control of squamous carcinoma of the tonsil and carcinoma of the cervix[J]. Semin Radiat Oncol 1992;2:26-28
[3] Girinsky T, Rey A, Roche B, et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: A critical parameter in treatment outcome[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:1051-1056.
[4]Lanciano RM, Pajak TF, Martz K, et al ......
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