抗结核药物致药物性肝损害900例临床分析
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【摘要】目的 探讨应用抗结核药物所致药物性肝损害的临床特点、预防和治疗措施。方法 我院900例抗结核药物治疗后出现药物性肝损害，分析肝损害出现的初复治情况、乙肝病毒感染关系以及治疗方法。结果 接受抗结核治疗的患者中，复治及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)(+)患者出现肝损害的发生率较初治及HBsAg(-)患者高，差异具有统计学意义(P<0.01)。给予保肝、降酶等治疗后，大部分患者肝功能恢复较好。结论 对于复治及乙肝病毒感染肺结核患者，是抗结核药物致肝损害的高危人群，应密切监测肝功能，早预防、早发现、早治疗肝损害，以利于顺利完成抗结核化疗疗程。
【关键词】肺结核 抗结核药物 药物性肝损害
中图分类号：R978.3 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)5-262-01
抗结核药如利福平、吡嗪酰胺、异烟肼等对肝脏均有不同程度毒性作用，在抗结核治疗过程中有部分患者会发生药物性肝损害，常导致结核患者化疗方案中断或更改，因此如何快速解除或减轻药物性肝损害，使患者治疗顺利进行，是临床函待解决的问题。我院近10年来共收治抗结核药物致肝损害患者900例，并取得了良好的临床效果，现报道如下：
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 共选择病例900例，均为住院结核患者，其中既往有肝炎病史者588例，占病例总数的65.3%。所有病例抗结核治疗前肝功能均正常。
1.2 观察指标 在抗结核治疗后每半月或一月查1次肝功能，若中途出现肝损害症状及体征时，则及时检查肝功能。主要观察指标为血清胆红素(TBil、DBil)、转氨酶(ALT、AST)。化疗开始时检测肝功能指标均正常，在治疗过程中出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)超过80U/L(2倍于正常值上限)，或血清总胆红素(TBil)≤2倍正常值,为轻度肝损害。转氨酶单项上升达5-10倍于正常值或ALT<5倍正常值但TBil达2-5倍于正常值为中度肝损害。如TBil≥5倍正常值，并出现严重的消化道症状，如频繁的恶心、呕吐，则认为是重度肝损害。
1.3 血清ALT升高时间 用抗结核药后<2周 136例15.1(%)，2-4周 245例27.2(%),4-8周 213例23.7(%),8-12周 161例17.9(%)，>12周 145例16.1(%)(附表一)
1.4 治疗 轻度肝损害者，在保肝治疗的基础上继续抗结核治疗，并密切监测肝功能；中度肝损害者，停用一切可导致肝损害的抗结核药，给予解毒、保肝和降酶等治疗，如口服联苯双酯，静滴还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷等，疗程1～2周，重症者疗程2～4周；重度肝损害者，①立即停用全部抗结核药物，去除病因。②促进黄疸消退，早期短程使用糖皮质激素和熊去氧胆酸。③加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复：予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、S-腺苷-L-蛋氨酸静滴。④补充支链氨基酸和白蛋白，重症患者出现肝功能衰竭或重度胆汁淤积时还可采用血液透析、血浆置换等人工肝脏支持治疗。
2 结果
治疗效果 出现肝损害最早的在疗程的第7天，最晚的在疗程的第4个月。本组900例肝损害中，有884例(98.2%)得到治愈及缓解，有16例(1.8%)因发展为爆发型重症肝炎、肝性脑病，经治疗无效死亡，均为HBV-DNA阳性者。
3 讨论
药物性肝损害是结核病治疗过程中最为常见的严重的不良反应。抗结核药引起的肝损害已成为治疗上的一大难题。由于肝损害，部分结核患者不得不中断抗结核治疗，是导致抗结核治疗失败的主要原因之一。抗结核药的肝脏毒性机制仍未完全清楚，目前认为造成肝损害的机制主要包括毒性反应与过敏反应[1]，前者与药物剂量有关，可以预测：后者与剂量无关，难以预测。药物性肝损害可发生在既往无肝病史的结核病人，本组900例中有312例(34.7%)；亦可发生在原来就有不同程度的肝炎患者，本组900例中有588例(65.3%)，明显高于无肝炎病史组，两者差异显著(P<0.01)。已有文献[2]报道，慢性肝炎患者在抗结核过程中出现肝损害的几率比无肝炎者明显增高，考虑可能原因如下：肝脏疾病时，肝血流灌注障碍，血流量减少，使药物清除率下降，肝固有清除率减少，肝病者血浆白蛋白含量下降，降低了血浆白蛋白与药物的结合，这些改变均导致多种药物清除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增加，从而增加了毒性，以上因素使患者对抗结核药物的耐受力下降，导致肝损害加重。乙肝病毒标志物阳性患者病毒载量高的发生重度肝损害危险性较大[3]。故有慢性肝炎的患者在应用药物时更应慎重，避免滥用药物。
另有研究表明，对于易发生药物性肝损害的高危人群，在抗结核治疗过程中应密切监测肝功能变化，尽早调整治疗方案。在全面护肝基础上尽量选用异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、链霉素、氟喹诺酮类等对肝脏影响较小的抗痨药物组成化疗方案，并适当延长疗程至9-12个月，可减轻药物不良反应，减少耐药的发生，提高结核病的治愈率[4-6]。目前临床上将血清ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、ALB等6项指标作为评价肝功能的指标[7],并将肝功能损伤分为轻、中、重度损伤。对于ALT升高在正常值3倍以内，无明显临床症状者，可继续抗结核治疗，但要加强解毒，护肝和降酶治疗，严密监测肝功能变化。一旦发现ALT继续上升，立即停用抗结核药，并对症处理[8]。本文900例肝功能损害患者中，有64.4%的病例在护肝降酶治疗下继续抗结核治疗并完成疗程；27.6%的病例停用抗结核药，并给予解毒、护肝、降酶治疗，肝功能恢复正常；6.2%的病例肝功能损害严重，经长达3个月的综合治疗肝功能才恢复正常;1.8%的病例因发展为爆发性重症肝炎、肝性脑病，经治疗无效死亡。因此，笔者认为，其对药物性肝损害何时停用抗结核药具有一定指导意义。
参考文献
[1]张培元.应重视肝脏疾患时抗结核药物损害[J].中华结核和呼吸杂志，1998,21：643.
[2]查勇，赵燕，覃正碧.我国基本药物的地位与合理用药[J].中国当代医药，2009,16(5):95-96.
[3]黄章 ......
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