茴三硫片人体相对生物利用度及生物等效性研究
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[摘要] 目的 研究两种茴三硫片的相对生物利用度及其生物等效性。方法20名健康男性志愿者随机分为两组,单次交叉口服茴三硫供试制剂和参比制剂100mg,采用LC-MS/MS法测定两组受试者体内茴三硫的经时血药浓度,计算药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性。结果 口服供试制剂和参比制剂的主要药动学参数AUC0→t分别为(4.33±2.59) μg•(h•L)-1和(3.86±2.27) μg•(h•L)-1,AUC0→∞分别为(4.62±2.59) μg•(h•L)-1和(4.16±2.39) μg•(h•L)-1。Cmax分别为(1.22±0.76) ng•mL-1和(1.21±0.85) ng•mL-1、tmax分别为(2.2±1.5)h和(2.6±1.9)h; t1/2分别为(3.37±1.27)h和(3.86±2.27)h;相对生物利用度为(110.717.8)%。结论 2种制剂具有生物等效性。
[关键词] 茴三硫片;生物利用度;生物等效性;LC-MS/MS
[中图分类号] R969.1[文章标识码]A[文章编号]
茴三硫(anetholtrithion)又称胆维他,为一种分泌性保肝利胆药,适用于胆囊炎、胆结石及急慢性肝炎,与普通排泄性利胆药相比,它不增加肝脏负担,可降低肝脏门脉压力,消除肝炎病灶的肝充血等症状,促进肝细胞活化,有助于肝功能的改善和恢复[1-2]。近年来国内外研究发现该药还有降低血脂,促进唾液分泌,抗氧化等新的临床用途。本试验以已上市的茴三硫片 (成都国嘉联合制药有限公司生产)为参比制剂,在健康男性志愿受试者体内研究茴三硫片的人体生物等效性。采用LC-MS/MS法检测血浆茴三硫的血清浓度,方法操作简单,准确易行,为临床合理用药提供药动学依据和质量保证。
1资料与方法
1.1 材料与仪器
1.1.1药品和试剂 试验药物茴三硫片:安徽省先锋制药有限公司,规格:25mg/片,批号:070709;参比药物茴三硫片:成都国嘉联合制药有限公司提供,规格:25mg/片,批号070703;茴三硫对照品:安徽省先锋制药有限公司提供,含量99.6%,批号051112。内标地西泮:江苏省药品检验所提供,纯度98.5%,批号171225—200302。甲醇(色谱纯,德国VWR公司),正己烷 (色谱纯,加拿大Caledon公司),异丙醇(特优级,江苏汉邦科技有限公司),其它试剂均为分析纯。
1.1.2仪器 FinniganTM TSQ Quantum Discovery MAX液质联用系统(美国);XW-80A旋涡混合器(江苏海门其林贝尔仪器制造有限公司); 1612-1高速离心机(上海医疗器械厂);HH-2数显恒温水浴锅(金坛市城西春兰实验仪器厂)。
1.2生物样品的药物测定
1.2.1色谱条件色谱柱为SHIMADZU Shim-pack VP-ODS C18(150mm2.0mm ID);流动相为甲醇-5mM醋酸铵(80:20,v/v);流速 0.2mL•min-1;进样量 5μl。
1.2.2 质谱条件ESI-MS/MS选择性反应正离子检测,喷雾电压+5.0kV,毛细管加热温度300℃,碰撞电压:36V(茴三硫),16 V(内标),采集离子对(m/z): 240.89/197.85(茴三硫), 285.01/193.02(内标)。
1.2.3血浆样品处理与测定精密吸取血浆1.0mL,依次加入内标溶液(100ng •mL-1)30L和饱和碳酸氢钠 100L,混匀,再加入正己烷-异丙醇(95:5)5mL,涡旋3min,3000r•min-1,离心10min,取上清液4mL,40℃氮气吹干,200L流动相涡旋30s溶解,高速离心后,转移上清液供HPLC-MS/MS分析。
通过对标准曲线和定量下线、方法的精密度与准确度、方法的回收率、样品稳定性等进行考察,本分析方法符合SFDA新药研究的有关规定[3],并且满足生物样本分析要求。
1.3受试者选择 根据药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则,选取20名健康男性志愿者,年龄(24±3)岁,体重(66±12)kg。受试者,经体格检查、实验室检查,表明无心、肺、肝、肾、消化道、血液、神经系统、精神及代谢异常等病史。试验前2周及试验期间未服用其它任何药物,近3个月内未参加其它药物试验,试验期间统一进食标准餐。受试者在试验开始前均签署知情同意书并获医学伦理委员会批准。
1.4给药方案与样品采集
采用双周期两制剂交叉试验设计,将20名受试者根据体重,随机分成两组,每组各10名,。一组口服供试制剂,另一组口服参比制剂,一周后交叉服药。剂量均为4片(100mg)。试验清洗期为1周。给药前12 h进清淡晚餐后禁食过夜,于次日早晨空腹口服,250 mL温开水送服。服药后4 h进统一餐。于服药前和服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12h取静脉血3 mL,注入肝素化的试管,离心(3 000 r•min-1×10 min),取血浆置-20℃冰冻保存待测。受试者于服药后在观察室中停留12 h。观察受试者不良反应发生情况以及一般情况。
1.5统计学处理对所得的AUC0-tAUC0-∞和Cmax数据先进行对数转换,再用DAS2.0生物等效性统计软件进行制剂间、周期间和个体间3因素方差分析及双单侧t检验处理,判断上述参数的90%可信区间;对实测的tmax用非参数统计Wilcoxon法进行检验。以参比制剂为对照,对受试制剂进行生物等效性评价。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 血药浓度20名受试者口服参比制剂茴三硫片和受试制剂茴三硫片后,测得各受试者平均血药浓度-时间曲线见图1。
2.2药代动力学参数与相对生物利用度志愿者的血药浓度-时间数据,用DAS2.0生物等效性统计软件处理,求算有关药动学参数。主要药动学参数见表1。
表1健康志愿者单剂量口服100mg试验片和参比胶片后的药动学参数( ±s, n=20)
Tab1The pharmacokinetic parameters after administration of 100mg tablets( ±s, n=20) ......
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