多西他赛每周给药联合奈达铂二线治疗晚期非小细胞肺癌
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[摘要] 目的 观察多西他赛每周给药联合奈达铂二线治疗晚期非小细胞癌(NSCLC)的近期疗效和毒性反应。方法 48例一线化疗进展的晚期NSCLC患者予多西他赛35mg/m2静滴1h,d1,d8；奈达铂80-100mg/m2,d1,21天为1周期。至少治疗2周期。结果 48例患者中，完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR)14例,无变化(NC)20例，进展(PD)10例，总有效率(RR)为37.5%(18/48)，临床获益率为79.17%。毒副反应主要为骨髓抑制，消化道反应、脱发和外周神经毒性，大部分患者为1、2级反应，耐受良好。骨髓抑制为剂量限制性毒性，其中白细胞减少52.1%(25/48)，3～4级为10.4%(5/38)。非血液学毒副作用轻微，全部病例无治疗相关性死亡发生。结论 多西他赛每周给药联合奈达铂方案治疗晚期NSCLC疗效好，毒副反应轻，耐受性好。
[关键词]多西他赛； 奈达铂； 非小细胞肺癌； 化疗治疗
[中图分类号] R734.2[文献标识码] B [文章编号] 1005-0515(2011)-02-44-01
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年增长。其中非小细胞癌(NSCLC)占肺癌总数的75%～80%，约1/3患者一经确诊即为晚期。[1]以铂类为基础的联合化疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中占有主要地位，但第1代铂类药物具有严重胃肠道反应或血液毒性，临床应用受到一定限制。第2代铂类药物奈达铂抗肿瘤疗效确切，不良反应轻，与顺铂抗肿瘤谱不同，体内和体外无交叉耐药性，可用于对顺铂耐药者。多西他赛是半合成紫杉类化疗物，是目前经FDA批准的晚期NSCLC二线治疗用药，多采用3周方案。最近一项meta分析研究认为，每周给药至少可以取得同样的疗效，且毒副作用减少[2]。2007年9月至2009年6月之间我科应用多西他赛每周方案联合奈达铂方案二线治疗晚期NSCLC共48例，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组48例经病理学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者，男性31例，女性17例，年龄38～73，中位年龄55岁。均为既往用过长春瑞滨、吉西他滨及紫杉醇联合顺铂(2～6周期)出现进展者，其中腺癌18例，鳞癌29例，腺鳞癌1例。按照2002年肺癌AJCC国际TNM分期标准，ⅢB期15例，Ⅳ期33例。治疗前均行胸部CT、腹部B超、ECT扫描、脑CT等检查，所有病例均有可测量病灶。Karnofsky评分>70，预计生存率≧3个月。化疗前心肝肾功能及血项正常，近1个月内未接受过放化疗。
1.2 治疗方法 48例患者均采用多西他赛35mg/m2静滴1h,d1、d8,给药前1天予口服地塞米松7.5mg Bid,共3天；奈达铂80-100mg/m2,d1,21天为1周期。化疗期间给予5-羟色胺受体拮抗剂止吐，密切观察，及时处理化疗反应。化疗前及化疗中复查血常规及肝肾功能，若在正常范围内则按时化疗，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。所有患者均至少予2个周期以上的化疗(2～6周期)。每2周期评价疗效，若有效或稳定则用原方案继续治疗。
1.3 评价标准 主要采用胸片、CT测量病灶大小(单径测量)。近期疗效按照RECIST疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)，以CR+PR为有效。毒副作用按WHO抗癌药物毒性反应分度评价标准。生活质量(QOL)评价以一般状况评分(KPS)表达，治疗前后KPS评分≧10为恶化。每2个周期进行肿瘤病灶测量，达到CR或PR的患者4周期复查以确认疗效。以CR+PR计算总有效率(RR),以CR+PR+NC计算临床获效益率。远期疗效指标包括中位生存时间(MST),中位疾病进展时间(TTP)及1年生存率。
1.4 统计学分析 采用SPSS 10.0统计软件，计数资料采用X2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效 48例患者共接受了98周期的化疗，平均每例患者接受2.6(2～4)个周期。获CR 4例，PR 14例，NC 14例，PD 10例。总有效率(RR)为37.5%(18/38)。临床获益率为79.17%(38/48)。腺癌有效率为33.3%，ⅢB 期有效率为53.3%(8/15)，Ⅳ期有效率为26.1%(6/23)。
2.2 生存质量的改善和生存期平价 化疗后症状改善24例(50%)，KPS评分治疗前后比较有19例(39.6%)改善，稳定者16例(33.3%)，下降3例(6.25%)，治疗前后患者KPS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。中位TTP为5个月(2～10个月)，MST为11个月(3～20个月)，1年生存率为41.7%。
2.3 毒副反应 本组化疗的毒副反应主要为骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发和外周神经毒性。骨髓抑制以白细胞减少为主，占52.1%(25/48)，其中3～4级占10.4%(5/38)，血小板减少占6.3%(3/48)，血红蛋白减少占4.2%(2/48)。恶心呕吐占18.8%(9/48)，均为1～2级，无3～4级患者。外周神经毒性占33.3%(16/48)，皆为末梢感觉神经表现，未见运动神经损害。全组无治疗相关性死亡。见表1。
表1多西他赛联合奥沙利铂二线治疗晚期
非小细胞癌的毒副反应
3 讨论
目前，晚期非小细胞癌的化疗方案使用最多的仍然是以铂类为基础联合第3代化疗药物的双药方案[3]。本研究结果显示，CR 4例，PR 14例，RR 为37.5%(18/48)。王玉珍[4]等报道，多西紫杉醇单药一线治疗NSCLC的有效率为30%，对铂类耐药者的有效率为16%～22%。多西他赛于1995年首次上市，作为进展期乳腺癌和NSCLC的二线治疗药物，1996年获美国FDA批准，用于化疗失败的转移性乳腺癌和铂类治疗失败的转移性NSCLC的治疗。通常多西他赛75mg/m2，每周1次的方案治疗NSCLC已被证实有效，但骨髓抑制是其主要剂量限制性毒性，3～4级血液学毒副作用常见。文献报道多西他赛100mg/m2时，有90%～95%患者出现3～4级骨髓抑制，并伴有疲乏、厌食、皮肤反应、胃炎、超敏反应及液体潴留等。而每周给药方案不仅增加治疗的剂量强度，而且有能降低骨髓抑制程度。
多西他赛联合顺铂和卡铂已成为国际公认的一线治疗方案，两者作用机制不同，相互补充，且无交叉耐药性。但是晚期NSCLC患者一般情况差，难以耐受以顺铂或卡铂为基础的化疗，顺铂的恶性呕吐等胃肠道反应尤为突出，肾毒性也很明显，且要求水化，而卡铂的骨髓抑制程度较重。奈达铂是一种疗效好、毒副反应轻的新一代铂类抗癌药物。临床前和临床实验证明奈达铂对实体瘤疗效显著，且对部分耐顺铂的细胞株有抑制作用，其水溶性高，溶出度大约为顺铂的10倍。奈达铂进入细胞后，其甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质并与DNA结合，抑制DNA复制 ......
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