炎症性肠病的生物治疗进展研究
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[摘要] 炎症性肠病是一种慢性的炎症性疾病，其主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，但至今发病的原因尚未明确，发病机制也不完全清楚，临床治疗效果欠佳。炎症性肠病传统治疗在于对病情的诱导，缓解和维持，但近些年来炎症性肠病的治疗方案在传统方案的基础上，新增加了预防与疾病本身或治疗有关的并发症、改善患者的生活质量、减少住院率及外科手术率等目的。随着生物制剂的不断出现，此目标正在逐步实现。本文对近年来新的生物制剂在炎症性肠病的临床应用进行评述。
[关键词] 炎症性肠病； 生物治疗； 进展研究
[中图分类号] R516.1[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515(2011)-08-001-02
炎症性肠病(IBD)是一类病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,其包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。炎症性肠病发病率在全球呈现增长趋势。在过去几年间,随着抗肿瘤坏死因子α等生物制剂的问世,炎症性肠病患者得到更多的治疗选择。同时，改变疾病的自然病史、极大限度地提高生活质量逐渐成为炎症性肠病的最终治疗目标。现就炎症性肠病的生物制剂对的治疗作用做一介绍：
1 生物治疗的定义 生物治疗主要包括天然的生物制品和分离物，重组肽类或蛋白,(如生长激素、促红细胞生成素)，核酸治疗及细胞基因疗法等。目前，应用在临床或临床实验的生物治疗主要是以蛋白制品为主，多采用经静脉或皮下使用，蛋白制品包括调节免疫活性的重组人类蛋白、单抗和融合蛋白。
2 生物治疗 目前临床研究的生物治疗，主要包括阻断抗原加工、T细胞活化、促炎性因子的抑制、抗炎因子的产生及重组、炎症细胞迁移过程及效应信号的干预等。已有的报道列举如下表1
表1炎症性肠病
2.1 炎症性细胞因子抑制剂 TNF结合蛋白和抗TNF抗体,TNF-α是炎症的主要调节因子，在免疫病理中发挥着重要的作用，可阻断其生物合成和效应是治疗炎症性肠病的靶向。因TNF抑制剂抑制了免疫系统常会引起感染，包括脓血症、组织胞质菌病等，并且患者罹患淋巴瘤以及诱发狼疮的风险均增加；此外还会产生抗体，诱发输液反应，导致治疗效果下降以及药物成本过高等缺点。临床上还需要更进一步试验评估这些制剂的有效性及安全性。各种不同的抑制TNF的疗法被应用于IBD，包括了单抗infliximab、CPD571、p75和p55可溶性TNF受体融合蛋白[1]，且每个药物所针对的TNF产生和分泌途径的靶点不同。其中抗TNF-α抗体英夫利昔是TNF抑制物制剂中最突出、临床应用最广泛的一种，主要用于治疗顽固性克罗恩病和肛周瘘管。
2.2 抗炎细胞因子 炎症性肠炎是由T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、血管内皮细胞等产生大量细胞因子和趋化因子。许多促炎性因子能被抗炎细胞因子中和，如IL-10和IL-11。IL-11是由间质来源的细胞产生，其具有多种生物学功能，包括血小板生成及增强肠粘膜屏障的功能，试验表明能有效治疗TNBS结肠炎大鼠。
2.3 生长因子
2.3.1 粒细胞集落刺激因子 粒细胞集落刺激因子GMCSF是种造血生长因子,其通过刺激肠道内在的固有免疫系统发挥作用治疗疾病。现阶段临床研究适应证包括了中度及重度克罗恩病。粒细胞集落刺激因子的主要不良反应包括注射的局部部位反应以及骨关节疼痛痛。给药方式是皮下注射。
2.3.2 表皮生长因子 表皮生长因子EGF能促进细胞的生长、增殖和分化,是强效细胞保护因子。现阶段临床前期的适应证包括轻度及中度溃疡性结肠炎。表皮生长因子不良反应现阶段尚不清楚,但已有研究表明其有促进结肠癌发生的倾向。表皮生长因子给药方式为局部灌肠给药。
2.4 淋巴细胞移动抑制剂 有多种抑制淋巴细胞移动的方式，包括α4整合素单抗、α4β7整合素单抗，反义细胞间粘附分子-1等。其中α4整合素在所有的淋巴细胞中高度表达，并常与一个β1或β7亚基共存，分别与内皮血管细胞粘附分子-1和粘膜地址素细胞粘附分子相互作用。α4β7整合素和AadCAM-1之间的相互作用对介导白细胞归巢至肠粘膜也极为重要[2]。
2.4.1 Natalizumab是重组IgG4人化单抗 将鼠抗人α4整合素单抗的互补结合决定区转移至人IgG4抗体上而成。界猴的药物实验表明α4整合素单抗可有效治疗自发性结肠炎。试验表明，Natalizumab对活动性UC也可能有效果。
2.4.2 LDP-02是重组IgG1人化单抗 将鼠抗人α4β7整合素单抗的互补结合决定区转移至人IgG1抗体结构上而成。界猴药物试验证明α4整合素单抗封闭疗法对自发性结肠炎有效果。现阶段大样本剂量的探索试验正在进行[3]。
2.4.3 ISIS2302是具有20个碱基的磷硫酰寡脱氧核苷酸 与人的ICAM-1MRNA3’端的非翻译区进行结合形成了寡脱氧核苷酸-RNA异源二聚体，是广泛存在的Rnase-H核酸酶的作用底物，其引起特异性信使分子的裂解[4-5]，从而减少了ICAM-1的表达。一个Ⅱα期的安慰剂对照剂量的研究报道，对于使用了激素、病情状况仍处于中度或重度的活动CD，有短期的疗效，该项研究采用安慰剂和3种剂量的Isis2302静脉给药，时间14天，观察27天。治疗组的16例患者中有8例病情好转，安慰剂组8例中有3例。随后的2项研究，一项纳入69例活动性CD，另一项纳入278例活动性CD均未证明该药有效。后一研究中，8例肥胖女性患者亚组具有高Isis2302血药浓度和缓解率。
3 小结 依赖于T细胞的活化和Th1极化或调节反应减弱的细胞中介免疫对IBD患者肠道炎症的启动和维持都有重要的作用。新的治疗靶点需经过基因的分析和动物模型的研究，但最终还是需要人类疾病做检验，从而决定适宜的人群、治疗的时机、与哪些药物联合应用以产生最小的毒性。然而，从infliximab等治疗CD的效果，可以肯定，生物治疗将在未来IBD治疗中发挥着重要的作用 ......
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