MMP-9在胆管癌中研究进展
[摘要] 胆管癌具有解剖位置特殊且容易向周围血管、组织、神经早期浸润、转移的特点，针对其治疗的特异性手段欠缺，近年来研究发现，MMP-9与胆管癌肿瘤的产生、病情进展及预后具有密切联系，为其基因治疗提高了新的研究方向，本文就MMP-9在胆管癌中的研究进展进行了综述。
[关键词] 胆管癌； MMP-9细胞基底膜； 转移； 浸润
[中图分类号]R575.7[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515(2011)-11-383-01
胆管癌是胆管外科较常见的恶性肿瘤之一，主要是指胆管系统上皮细胞发生的恶性病变，具体发病机制尚不清楚，多种因素如肝胆管结石、溃疡性结肠炎、胆总管囊肿、慢性肝炎病毒及华支睾吸虫感染等都会诱发胆管癌[1]。基质金属蛋白酶是一种内肽酶，对锌离子存在依赖性，可以将细胞外基质中含有的各类蛋白降解，已被证实其与其组织抑制物在恶性肿瘤转移、侵袭方面存在重要作用，而其中的MMP-9与胆管癌肿瘤的产生、病情进展及预后具有密切联系，以下本文就MMP-9在胆管癌中的研究进展进行初步论述，以供探讨。
, http://www.100md.com
1 MMP-9在胆管癌中的定义
1.1 MMP-9与胆管癌治疗的相关性 MMP-9作为分子质量最大的金属蛋白酶，可以将细胞外多种成分，包括基底膜Ⅳ型胶原降解，可使癌细胞能够在浸润深层间质的同时将血管和淋巴管基底膜突破而发生脉管浸润，并最终产生胆管癌向周围血管、组织、神经浸润。相关研究显示[2,3]MMP-9的表达强度在癌组织中最高，癌旁组织内较少，且随着过度表达增强，病理分级表现越差，其表达与肿瘤病理分化程度具有密切关系并可作为鉴别诊断胆管肿瘤良恶性的标志物,有助于胆管癌临床诊断和治疗。
1.2 研究背景及意义 胆管癌的解剖位置比较特殊，且癌细胞容易向周围血管、组织、神经浸润，外科手术切除根治的难度较大，而且预后较差，因此对其发病及浸润机制进行研究，以找寻新的有效治疗的方法成为当前研究的热点。大量研究显示，在乳腺癌、胃癌、膀胱癌等恶性肿瘤中均呈现显著增高的表达，并与肿瘤病理分级和转移存在一定联系[2][3]，与肿瘤产生、病情进展及预后存在密切联系，成为肿瘤生物学潜在的标准物和治疗靶标，对于恶性肿瘤临床诊治具有重要意义。
, 百拇医药
2 方法及建议
2.1 MMP-9结构特点 MM-P是由Sopata于1974年在中性粒子细胞中成功提取的基质金属蛋白酶，属于肽链内切酶中锌离子依赖性内肽酶[4]，又称明胶酶。对MMP-9进行基因序列的结构分析发现，其基本结构为信号肽区、N-末端前肽区、铰链区、C-末端血红素结合蛋白样区及催化团区，主要由巨噬细胞、中性粒细胞、毛细血管的内皮细胞、恶性肿瘤细胞以及滋养细胞等部分正常细胞分泌，具有专一的对底物性、可调节酶活性、较高催化效率及不存在催化副反应等普遍的酶性质，且在恶性肿瘤转移、浸润中具有重要作用，与多种恶性肿瘤关系密切。
2.2 MMP-9表达与调节 MMP-9活化、讲解及合成一般情况下都由人体严格控制，其在人体的表达和调节大致分为基因转录、酶原活化及活化后三个环节，其中(1)基因转录阶段的调节最为主要，人体主要利用致癌物质、激活蛋白-1、原癌因产物及部分化学物质和激素可以同同MMP-9基因调节序列中存在的多个转录因子结合位点相结合的原理[5]来对MMP-9基因表达进行调节。因此多种生长因子、细胞因子、化学物质及激素都可以对MMP-9实施酶原合成阶段实施调节，不仅可以对其RNA转录产生影响，还可使其半衰期产生变化。(2)酶原活化阶段，MMP-9分泌为酶源形式或无活性前体，其作用的发挥需要通过激活才可。而其激活机制目前还无确切定论，“半胱氨酸开关”理论较为普遍[6]，该学说认为酶活性中心被MMP-9前肽区内保守序列PRCGVPD中半胱氨酸可以同催化区活化中心内存在的Zn离子相结合而成的配位键所覆盖而没有催化性，但激活剂一定条件下可将配位键打断，进而暴露出酶活性中心，使MMP-9被激活，催化降解进入该区域的底物。(3)活化阶段主要通过基质金属蛋白酶的天然抑制物-其蛋白酶组织的抑制剂中的TIMP-1与活化后基质金属蛋白酶相结合来对其活性进行抑制，相关研究发现[5,6]，TIMP-1表达多随MMP-9表达而变化，较少通过细胞因子来对其表达调节。正常组织中两者保持着动态平衡，若平衡失调就会导致基底膜和细胞外基质降解，而使肿瘤得以侵袭和转移。
, http://www.100md.com
2.3 MMP-9在胆管癌中的表达及意义 近年来多项研究显示[7-9]，MMP-9表达强度在胆管癌组织中最高，癌旁胆管良性组织内较少或没有，且其表达同同癌细胞的转移状况、侵袭深度、预后呈现出正相关关系。基底膜降解是胆管癌转移和浸润的重要步骤，MMP-9可以将细胞外多种成分，包括基底膜的主要支架Ⅳ型胶原降解，来促进其转移和浸润，并且MMP-9的表达有随着临床分期的病理分级增高而增高的趋势，分化程度较差的组织分泌MMP-9较强，且胆管癌出现MMP-9的阳性表达时淋巴结转移较易发生，对患者预后存在一定影响。
近年来，通过MMP-9同肿瘤关系的研究，将其作为新的靶点已研制出多种MMP人工抑制剂，其中CTTHGFTLC和AG3340可以对MMP-9选择性的抑制，初步研究表明，这些人工抑制剂可以有效抑制细胞基底膜降解和新生血管的产生。
3 结论 胆管癌具有解剖位置特殊且容易向周围血管、组织、神经早期浸润、转移的特点，针对其治疗的特异性手段欠缺，手术治疗风险大、难度高且预后较差，国内外诸多研究表明MMP-9同胆管癌病变存在一定关系，其高表达同肿瘤转移、侵袭相关，但其相关程度、癌变过程中哪些基因发生了改变及其调节机制目前尚不清楚，还需要进一步通过对MMP-9的研究，来进一步的了解胆管癌发病及病情进展机制，以便为其基因水平的治疗提供新的研究方向。
, 百拇医药
参考文献
[1] Shaib Y,El-Scrag HB.The epidemiology of cholangioeareinoma[J].Selmin Liver Dis,2004,24(2):115,125.
[2] Zhang S,Li L,Lin JY.Imbalance between exp ression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor ofmetallopmteinase-I in invesiveness and metastasis ofhumangastriccarcinoma[J].World J Gastlroenterol,2003,9:899-940.
[3] Fan SQ,Wei QY,Li MR.Expression and clinical significance of MMP-2,MMP-9,TIMP-I,and TIMP-2 in breast carcinoma[J].Cancer,2003,22:968-973.
, http://www.100md.com
[4] Hagelnmm C,Anacker J,Haag S,et a1.Comparative expression pattern of Matrix-Metalloproteinases in human glioblastoma cell.Enos and primary cultures[J].BMC Res Notes,2010,3:293.
[5] Brown RD,Jones GM,Laird RE,et a1.Cytokines reguhte matrix metalloproteinases and migration in cardiac fibroblasts[J].Biochem Biopbys Bes Commun,2007,362(1):200-205.
[6] Nngase H,Woossner JF Jr.Matrix meta.oproteinasos[J].J Bid Chem,1999,274(31):2149l-21494.
, http://www.100md.com
[7] 汪正广,盂翔凌,朱化刚等.胆管癌组织中MMP-9的表达及其意义[J].消化外科杂志,2004,3(4):282-285;2004,99(1):68-75.
[8] 杨定忠,王作仁,何晶等.基质金属蛋白酶-9在胆管癌中的表达与侵袭转移的关系[J].中华肝胆外科杂志,2004,18(2):95-97.
[9] Bamett JM,McCollum GW,Fowler JA,et a1.Pharmacologic and genetic manipulation of MMP-2 and-9 affects retinal neovascularizion in rodent models of OIR[J].Invest ophthatmol Vis Sci,2007,48(2):907-915., 百拇医药(常亮)
[关键词] 胆管癌； MMP-9细胞基底膜； 转移； 浸润
[中图分类号]R575.7[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515(2011)-11-383-01
胆管癌是胆管外科较常见的恶性肿瘤之一，主要是指胆管系统上皮细胞发生的恶性病变，具体发病机制尚不清楚，多种因素如肝胆管结石、溃疡性结肠炎、胆总管囊肿、慢性肝炎病毒及华支睾吸虫感染等都会诱发胆管癌[1]。基质金属蛋白酶是一种内肽酶，对锌离子存在依赖性，可以将细胞外基质中含有的各类蛋白降解，已被证实其与其组织抑制物在恶性肿瘤转移、侵袭方面存在重要作用，而其中的MMP-9与胆管癌肿瘤的产生、病情进展及预后具有密切联系，以下本文就MMP-9在胆管癌中的研究进展进行初步论述，以供探讨。
, http://www.100md.com
1 MMP-9在胆管癌中的定义
1.1 MMP-9与胆管癌治疗的相关性 MMP-9作为分子质量最大的金属蛋白酶，可以将细胞外多种成分，包括基底膜Ⅳ型胶原降解，可使癌细胞能够在浸润深层间质的同时将血管和淋巴管基底膜突破而发生脉管浸润，并最终产生胆管癌向周围血管、组织、神经浸润。相关研究显示[2,3]MMP-9的表达强度在癌组织中最高，癌旁组织内较少，且随着过度表达增强，病理分级表现越差，其表达与肿瘤病理分化程度具有密切关系并可作为鉴别诊断胆管肿瘤良恶性的标志物,有助于胆管癌临床诊断和治疗。
1.2 研究背景及意义 胆管癌的解剖位置比较特殊，且癌细胞容易向周围血管、组织、神经浸润，外科手术切除根治的难度较大，而且预后较差，因此对其发病及浸润机制进行研究，以找寻新的有效治疗的方法成为当前研究的热点。大量研究显示，在乳腺癌、胃癌、膀胱癌等恶性肿瘤中均呈现显著增高的表达，并与肿瘤病理分级和转移存在一定联系[2][3]，与肿瘤产生、病情进展及预后存在密切联系，成为肿瘤生物学潜在的标准物和治疗靶标，对于恶性肿瘤临床诊治具有重要意义。
, 百拇医药
2 方法及建议
2.1 MMP-9结构特点 MM-P是由Sopata于1974年在中性粒子细胞中成功提取的基质金属蛋白酶，属于肽链内切酶中锌离子依赖性内肽酶[4]，又称明胶酶。对MMP-9进行基因序列的结构分析发现，其基本结构为信号肽区、N-末端前肽区、铰链区、C-末端血红素结合蛋白样区及催化团区，主要由巨噬细胞、中性粒细胞、毛细血管的内皮细胞、恶性肿瘤细胞以及滋养细胞等部分正常细胞分泌，具有专一的对底物性、可调节酶活性、较高催化效率及不存在催化副反应等普遍的酶性质，且在恶性肿瘤转移、浸润中具有重要作用，与多种恶性肿瘤关系密切。
2.2 MMP-9表达与调节 MMP-9活化、讲解及合成一般情况下都由人体严格控制，其在人体的表达和调节大致分为基因转录、酶原活化及活化后三个环节，其中(1)基因转录阶段的调节最为主要，人体主要利用致癌物质、激活蛋白-1、原癌因产物及部分化学物质和激素可以同同MMP-9基因调节序列中存在的多个转录因子结合位点相结合的原理[5]来对MMP-9基因表达进行调节。因此多种生长因子、细胞因子、化学物质及激素都可以对MMP-9实施酶原合成阶段实施调节，不仅可以对其RNA转录产生影响，还可使其半衰期产生变化。(2)酶原活化阶段，MMP-9分泌为酶源形式或无活性前体，其作用的发挥需要通过激活才可。而其激活机制目前还无确切定论，“半胱氨酸开关”理论较为普遍[6]，该学说认为酶活性中心被MMP-9前肽区内保守序列PRCGVPD中半胱氨酸可以同催化区活化中心内存在的Zn离子相结合而成的配位键所覆盖而没有催化性，但激活剂一定条件下可将配位键打断，进而暴露出酶活性中心，使MMP-9被激活，催化降解进入该区域的底物。(3)活化阶段主要通过基质金属蛋白酶的天然抑制物-其蛋白酶组织的抑制剂中的TIMP-1与活化后基质金属蛋白酶相结合来对其活性进行抑制，相关研究发现[5,6]，TIMP-1表达多随MMP-9表达而变化，较少通过细胞因子来对其表达调节。正常组织中两者保持着动态平衡，若平衡失调就会导致基底膜和细胞外基质降解，而使肿瘤得以侵袭和转移。
, http://www.100md.com
2.3 MMP-9在胆管癌中的表达及意义 近年来多项研究显示[7-9]，MMP-9表达强度在胆管癌组织中最高，癌旁胆管良性组织内较少或没有，且其表达同同癌细胞的转移状况、侵袭深度、预后呈现出正相关关系。基底膜降解是胆管癌转移和浸润的重要步骤，MMP-9可以将细胞外多种成分，包括基底膜的主要支架Ⅳ型胶原降解，来促进其转移和浸润，并且MMP-9的表达有随着临床分期的病理分级增高而增高的趋势，分化程度较差的组织分泌MMP-9较强，且胆管癌出现MMP-9的阳性表达时淋巴结转移较易发生，对患者预后存在一定影响。
近年来，通过MMP-9同肿瘤关系的研究，将其作为新的靶点已研制出多种MMP人工抑制剂，其中CTTHGFTLC和AG3340可以对MMP-9选择性的抑制，初步研究表明，这些人工抑制剂可以有效抑制细胞基底膜降解和新生血管的产生。
3 结论 胆管癌具有解剖位置特殊且容易向周围血管、组织、神经早期浸润、转移的特点，针对其治疗的特异性手段欠缺，手术治疗风险大、难度高且预后较差，国内外诸多研究表明MMP-9同胆管癌病变存在一定关系，其高表达同肿瘤转移、侵袭相关，但其相关程度、癌变过程中哪些基因发生了改变及其调节机制目前尚不清楚，还需要进一步通过对MMP-9的研究，来进一步的了解胆管癌发病及病情进展机制，以便为其基因水平的治疗提供新的研究方向。
, 百拇医药
参考文献
[1] Shaib Y,El-Scrag HB.The epidemiology of cholangioeareinoma[J].Selmin Liver Dis,2004,24(2):115,125.
[2] Zhang S,Li L,Lin JY.Imbalance between exp ression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor ofmetallopmteinase-I in invesiveness and metastasis ofhumangastriccarcinoma[J].World J Gastlroenterol,2003,9:899-940.
[3] Fan SQ,Wei QY,Li MR.Expression and clinical significance of MMP-2,MMP-9,TIMP-I,and TIMP-2 in breast carcinoma[J].Cancer,2003,22:968-973.
, http://www.100md.com
[4] Hagelnmm C,Anacker J,Haag S,et a1.Comparative expression pattern of Matrix-Metalloproteinases in human glioblastoma cell.Enos and primary cultures[J].BMC Res Notes,2010,3:293.
[5] Brown RD,Jones GM,Laird RE,et a1.Cytokines reguhte matrix metalloproteinases and migration in cardiac fibroblasts[J].Biochem Biopbys Bes Commun,2007,362(1):200-205.
[6] Nngase H,Woossner JF Jr.Matrix meta.oproteinasos[J].J Bid Chem,1999,274(31):2149l-21494.
, http://www.100md.com
[7] 汪正广,盂翔凌,朱化刚等.胆管癌组织中MMP-9的表达及其意义[J].消化外科杂志,2004,3(4):282-285;2004,99(1):68-75.
[8] 杨定忠,王作仁,何晶等.基质金属蛋白酶-9在胆管癌中的表达与侵袭转移的关系[J].中华肝胆外科杂志,2004,18(2):95-97.
[9] Bamett JM,McCollum GW,Fowler JA,et a1.Pharmacologic and genetic manipulation of MMP-2 and-9 affects retinal neovascularizion in rodent models of OIR[J].Invest ophthatmol Vis Sci,2007,48(2):907-915., 百拇医药(常亮)