与血栓形成相关的血液学指标及检测(1)
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[关键词] 血栓； 凝血； 出血； 血液学指标； 检测
[中图分类号] R364.1+5 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515(2011)-12-330-02
血栓形成是血管壁(包括内皮细胞)损伤、血小板激活和凝血瀑布反应与抗凝、纤溶机制共同作用的结果，在凝血、抗凝、血栓，纤溶、抗纤溶之间存在相互激活和相互制约、错综复杂的反应。正常情况下体内促栓与抗栓处于动态平衡，维持血液在血管内呈流动状态，一旦这种平衡破坏，就会引起血栓形成或出血。Virchow将血液淤积、血管壁损伤和血液高凝状态作为血栓发生的三联征。
涉及凝血、纤溶的检查包括抗凝和纤溶活性的监测，凝血、纤溶物质抗原和活性的检测，和与凝血、纤溶有关的分子标志物的检测三个层次。监测或检测指标应根据患者的病情和实际需要，观察的性质、目的和(或)药物的作用机制来选择。
1 凝血指标及检测 凝血因子抗原和活性的增加，不但提高血栓发生的机率，更为重要的是某些参与凝血的因子与心血管事件及其预后相关，或是疾病发生的独立危险因子，如纤维蛋白原、因子Ⅶ等。因子ⅤLeiden、因子Ⅱ和Ⅶ基因多态性、纤维蛋白原与因子Ⅶ水平增高使发生心肌梗死的危险性增加，血浆D-二聚体水平与心肌梗死后的心脏事件直接相关。组织因子的抗原和活性在急性冠脉综合征增加，同时伴有血浆游离的组织因子途径抑制物增加。伴随凝血系统的激活，凝血因子抗原和活性发生改变。现已有设备及成套试剂用于凝血因子抗原和活性的测定。凝血酶激活至血栓形成的每一过程都有特定的凝血标志物的产生。
凝血酶原片段1+2(F1+2)是凝血酶原被凝血酶原酶复合物激活形成凝血酶过程中释放的产物，增高提示体内有凝血酶形成。产生的凝血酶被抗凝血酶Ⅲ结合灭活，凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)增加。蛋白C活化肽是凝血酶激活，凝血酶-血栓调节蛋白复合物形成，和蛋白C活化的分子标志物。伴随凝血酶激活，纤维蛋白原Aα链N端释放出16氨基酸的纤维蛋白肽A(FPA)，因此血浆FPA的出现是纤维蛋白单体形成的结果，代表凝血酶的活性。D-二聚体是交联的纤维蛋白被纤溶酶降解的产物，纤溶酶作用于纤维蛋白原不产生D-二聚体，因此，D-二聚体的增高是纤维蛋白血栓形成后继发纤溶的结果[1]。
2 内皮功能的检测 结构和功能完整的内皮细胞维持血液在血管内正常流动，调节血管张力，向内皮下传递营养物质，参与脂蛋白代谢和免疫反应。对内皮损伤的标志物要求敏感、特异和稳定，测试简单而重复性好。内皮损伤的血浆标志物包括：
2.1 内皮素(ET) 内皮细胞分泌，体内最强的缩血管物质，内皮细胞损伤和功能失调时分泌增加。
2.2 血管性假性血友病因子(vWF) 除内皮细胞外，血小板α颗粒也释放vWF。vWF的半衰期达18个小时，虽然多种病理生理因素都可导致vWF的变化，如急性期反应，但对于内皮损伤的判定，vWF被认为是内皮损伤的一个标准。
2.3 组织型纤溶酶原激活剂 组织纤溶酶原激活物(tPA)抗原增加，活性下降，组织型纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)抗原和活性增加；在tPA抗原增高的同时，tPA-PAI增高，对于确认内皮损伤具有重要的意义。
2.4 组织型纤溶酶原激活剂抑制剂-1 除血管内皮细胞产生和释放PAI-1以外，肝细胞、血小板、间质细胞和单核细胞也合成PAI-1。
2.5 血栓调节蛋白 存在于内皮细胞表面，是一种膜结构蛋白，血浆可溶性血栓调节蛋白增加除与内皮损伤、血栓形成有关外，还与长期应用口服抗凝剂导致的出血并发症相关，近年来在判断内皮损伤中应用较多[2]。值得一提的是，在健康个体，血浆血栓调节蛋白增加可能是内皮细胞合成增加的结果，对血管有保护作用(通过蛋白C系统)，冠心病发生的危险性明显减少。
2.6 E-选择素 正常静息的内皮细胞不表达E-选择素，可溶性E-选择素增加和高血压、糖尿病、恶性肿瘤等有关，是内皮细胞损伤或激活的标志物。血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)同E-选择素一样，是内皮细胞损伤或活化的标志物。
2.7 血管紧张素转换酶(ACE)、硫酸肝素、前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)也为内皮细胞合成和释放,但由于各种各样的缺陷,不作为常规应用 不但病理情况，某些炎症或细胞因子，如白介素-1也上调vWF、PAI-1、E-选择素及血管细胞粘附分子-1的表达和释放，但对血栓调节蛋白和tPA是起下调作用的，vWF还是急性期反应蛋白，因此vWF、PAI-1、E-选择素、血管细胞粘附分子-1增高不一定是内皮损伤的结果，还可能是内皮活化的表现。血栓调节蛋白与炎症反应和细胞因子的作用无关，它的增高是内皮细胞损伤，而不是活化的表现。
3 纤溶指标及其检测 参与纤溶的物质有纤溶酶原，激活后形成纤溶酶，裂解纤维蛋白(原)形成纤维蛋白(原)降解产物。形成的纤溶酶可被α2-抗纤溶酶灭活，形成纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物，以调节纤溶活性。体内存在的纤溶酶原激活剂和抑制剂对纤溶酶原的激活起调节作用。代表纤溶能力的纤溶酶原、tPA和PAI不但调节着体内血栓形成和溶解的平衡，还与心血管事件的发生明确相关。
应用纤溶药物后，纤溶酶活性增高，tPA-PAI增加，相应PAI和α2抗纤溶酶的抗原含量可能下降，纤溶酶原水平因消耗下降。D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是血栓溶解的特异性标志物，但与血管是否再通相关性并不好。Bβ1-42相关肽是纤溶酶作用于纤维蛋白原，由纤维蛋白原释放出的小肽段，即使在测出纤维蛋白原下降之前Bβ1-42即增加，故而作为纤溶系统活化的敏感性指标，而Bβ15-42是纤溶酶导致纤维蛋白降解的分子标志物[3]。
4 血小板功能的检测
4.1 血小板激活标志物 血管壁损伤，暴露出内皮下组织(如胶原、vWF)，血小板被活化，粘附(主要经糖蛋白Ⅰa/Ⅱa(GPⅠa/Ⅱa)和GPⅠb/V/Ⅸ)于创面，同时发生聚集(经GPⅡb/Ⅲa)反应形成血小板血栓，α颗粒和致密体释放出来，血浆血小板第4因子(PF4)、β-血小板球蛋白(β-TG)及5-羟色胺(5-HT)增加，血栓素(TXA2)合成、释放增加。活化的血小板GPⅡb/Ⅲa和血小板颗粒膜蛋白(GMP-140，即P-选择素)表达增加。可测定单个血小板表面糖蛋白分子数，也可测其血浆抗原浓度。
4.2 血小板膜糖蛋白的免疫学检测 血小板表面含有不同结构和功能的糖蛋白受体，都有相应的配体，在血小板不同的活化状态，这些受体的表达是不一样的，一旦血小板被活化和释放，血小板表面就会出现新的标志物。利用上述特点，制成针对不同标志物的抗体，可对血小板的功能状态进行检测(表1 ......
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