牙周病与冠心病相关性的流行病学及免疫机制研究进展(1)
[关键词] 冠心病； 牙槽； CRP
[中图分类号] R392.3 [文献标识码] B [文章编号] 1005-0515(2012)-02-242-02
冠状动脉疾病是世界范围内发病率和致死率最高的疾病之一。近些年的研究表明炎症和慢性感染可能在动脉粥样硬化和冠心病的发病机制中扮演重要的角色，某些慢性炎症(如口腔感染、牙周病)已被包括在冠状动脉疾病的发病机制中[1]。
1 流行病学研究 大量的流行病学调查资料表明，冠心病和外周血动脉粥样硬化的患者口腔卫生不良率和牙周炎患病率均较高。早在1963年[2]，Mackenzie等对糖尿病与牙槽骨吸收进行研究时发现，62%的动脉粥样硬化(非糖尿病)患者的牙槽骨吸收明显多于健康对照者，其中牙齿结石的有无与牙槽骨的吸收程度有关。Mattila等首先对这种相关性进行了调查，用多元回归分析证明牙周病是独立年龄、高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟之外的冠心病危险因素。
近年来，国内外针对冠心病与感染的关系进行了大量的流行病学调查。一项对214例冠心病患者进行的7年的前瞻性研究发现，在校正了年龄、性别、社会经济情况、吸烟、高血压、糖尿病、BMI、血脂指标及既往心肌梗死等因素后，口腔健康状况(牙周指数、牙齿及颌骨改变)是预测冠脉事件的重要指标。Beck等[3]对美国近万名年龄在25-74岁之间的人进行的一项健康和营养调查研究结果显示，牙周病患者患心血管疾病的危险与没有牙周病的人相比要高出25%，患者牙槽骨丢失量与冠心病、致死性心脏病及脑血管病的发病率显著相关，优势比(OR)分别为1.5、1.9和2.8。近期的一项对8363名年龄在52至75岁的美国人进行的研究显示，附着丧失≥3mm的位点超过10%且口内剩余牙齿少于17颗时，冠心病的发病危险显著增高[4]。黄寒梅、王勤涛等通过对282例心内科住院者进行问卷调查后研究发现，冠心病患者的牙周状况明显差于非冠心病患者，牙周病的OR值为3.06(2.00-4.67)，吸烟的OR值为2.49(1.60-3.90)，甚至高于吸烟对冠心病的影响，与一些国外的研究结果相似。
然而，并不是所有的证据都支持这种关联。一个来自华盛顿的研究未发现牙周炎与冠心病有显著联系。他们对8032名年龄在25-74岁的无心血管疾病的人群进行随访观察，其中1859人患有牙周炎，2421人患牙龈炎，其余3752人牙周组织正常。结果显示：在调整了已知的心血管病危险因素后，牙周炎和牙龈炎均与冠状动脉事件无关，其OR分别为1.14和1.05[5]。
2 病理机制研究
2.1 免疫机制 冠心病的发生发展机制与免疫反应密不可分，感染因子是动脉粥样硬化形成中的分子危险因素之一。牙龈卟啉单胞菌(Pg)是一种革兰氏阴性厌氧杆菌，是成人牙周炎的主要致病菌。已经证实它可以定值在体外的牙龈上皮细胞和体内的口腔上皮细胞中。牙周炎患者通过咀嚼、刷牙等产生的暂时性菌血症是口腔细菌进入外周循环的直接通路。牙龈卟啉单胞菌集中在动脉粥样硬化斑上，能侵入冠状动脉内皮细胞。实验证实，Pg侵入并寄生在内皮细胞中，可加剧动脉粥样硬化斑的免疫反应，从而影响病变的发展[6]。
大量证据表明，活跃期牙周炎患者存在高反应性的单核细胞表型，其对牙周炎致病菌产物脂多糖的反应处于高敏状态，可产生高水平的炎性细胞因子，如前列腺素E2、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α等。这些细胞因子可引发血小板的聚集和黏附，促进脂质细胞形成和血管内膜胆固醇沉积，加速血管平滑肌增殖，导致管壁增厚，促进动脉粥样硬化的形成。目前认为，脂多糖-单核细胞-细胞因子(前列腺素E2、血栓素A2、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α)之间的相互作用可能是牙周炎和动脉粥样硬化相互联系的生物学基础之一[7]。
2.2 细胞因子的功能及相互联系 细胞因子是种低分子量蛋白质，是炎症和免疫过程的起始因子和效应器。它们调控反应的幅度范围和持续时间短暂而有效。研究表明，许多细胞因子在冠心病和牙周病的发病机制中发挥重要作用，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-18、肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素(IFN-γ)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、P选择素、E选择素、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等。
IL-1β、TNF与粘附分子ICAM-1、VCAM-1一起作为刺激因子与抗原肽复合物共同参与T细胞与抗原提呈细胞的结合。IL-1和TNF通过刺激或损伤内皮细胞、血小板和白细胞，诱导白细胞和血小板与内皮细胞粘附，使AS的炎症损伤加重。同时，二者还刺激平滑肌细胞(SMC)增殖和收缩，促进AS斑块形成和AS损伤处的血管痉挛收缩。有实验表明，IL-1β和TNF在心肌梗塞患者中的表达明显高于稳定性心绞痛患者和正常对照，说明IL-1β和TNF与冠心病AS的严重程度密切相关[8]。
IL-18由Okamura等(1995)首次发现，主要由感染、应激等刺激因素刺激巨噬细胞产生，属于IL-1家族，并与IL-12有协同刺激作用诱导T细胞和NK细胞产生IFNγ。IL-18可以引起一系列的致炎细胞因子的产生，如一氧化氮,细胞黏附分子，金属基质蛋白酶-9 等,并且在调节 Th1，Th2细胞的平衡及免疫应答方面起到重要作用。最近研究表明IL-18可以作为冠心病病人及健康人群的未来冠心病事件发生的一个独立的预测指标[9]，牙周治疗后血清中L-18的水平明显降低，表明牙周治疗可能会降低冠心病的风险。
2.3 C反应蛋白 C反应蛋白(CRP)是机体在炎症、感染和组织损伤后而产生的一种急性期反应蛋白，主要由肝细胞合成，总分子量11800Da。CRP是一种非常敏感的炎症和组织损伤标记物，是预测炎症状况最敏感的标记物之一，各种急性期感染、炎症性疾病(如牙周病)、坏死、外伤和恶性肿瘤可造成其水平增高。
最新的研究证明，CRP位于动脉粥样硬化斑块内，具有调节单核细胞聚集的作用，刺激单核细胞释放炎症介质如IL-1β、IL-6和TNF-α等，也可以作为促炎症介质通过免疫球蛋白Fc段γⅡ受体(FcγRⅡ)结合激活吞噬细胞的功能[10]。有资料表明，血清CRP可调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白(LDL)，然后转化为泡沫细胞。因此，CRP是与动脉粥样硬化发生、演变和进展密切相关的促炎因子。还有研究显示CRP的浓度与冠状动脉硬化的严重程度呈正相关，炎症标记物含量最低限度的上升就可能准确预测未来心血管事件的发生[11]。前瞻性研究认为，高水平的CRP可使中风危险性增加2倍，心肌梗死危险性增加3倍，周围血管疾病危险性增加4倍，并且在排除其他因素后是冠心病发生的独立危险因子。
尽管CRP增高是否与由血管造影评价的冠状动脉狭窄有关尚存在争议，但是，CRP可反映与动脉粥样硬化程度和严重性有关的炎症；关于心肌损伤，CRP可反映与心肌缺血或心肌坏死程度有关的炎症；最后，CRP可反映循环中促炎介质如IL-1、IL-6和TNF的数量和活性。几项研究表明，阿司匹林和他汀类药物可以降低患者血清中CRP的含量，从而有效降低患者的未来冠状动脉事件[12]。有研究显示，CRP水平与牙周病的严重程度呈正相关。因此，CRP可以作为牙周炎和冠心病之间联系的桥梁，预示着牙周炎和冠心病之间存在着某种联系。, http://www.100md.com(白仲升 杜强)
[中图分类号] R392.3 [文献标识码] B [文章编号] 1005-0515(2012)-02-242-02
冠状动脉疾病是世界范围内发病率和致死率最高的疾病之一。近些年的研究表明炎症和慢性感染可能在动脉粥样硬化和冠心病的发病机制中扮演重要的角色，某些慢性炎症(如口腔感染、牙周病)已被包括在冠状动脉疾病的发病机制中[1]。
1 流行病学研究 大量的流行病学调查资料表明，冠心病和外周血动脉粥样硬化的患者口腔卫生不良率和牙周炎患病率均较高。早在1963年[2]，Mackenzie等对糖尿病与牙槽骨吸收进行研究时发现，62%的动脉粥样硬化(非糖尿病)患者的牙槽骨吸收明显多于健康对照者，其中牙齿结石的有无与牙槽骨的吸收程度有关。Mattila等首先对这种相关性进行了调查，用多元回归分析证明牙周病是独立年龄、高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟之外的冠心病危险因素。
近年来，国内外针对冠心病与感染的关系进行了大量的流行病学调查。一项对214例冠心病患者进行的7年的前瞻性研究发现，在校正了年龄、性别、社会经济情况、吸烟、高血压、糖尿病、BMI、血脂指标及既往心肌梗死等因素后，口腔健康状况(牙周指数、牙齿及颌骨改变)是预测冠脉事件的重要指标。Beck等[3]对美国近万名年龄在25-74岁之间的人进行的一项健康和营养调查研究结果显示，牙周病患者患心血管疾病的危险与没有牙周病的人相比要高出25%，患者牙槽骨丢失量与冠心病、致死性心脏病及脑血管病的发病率显著相关，优势比(OR)分别为1.5、1.9和2.8。近期的一项对8363名年龄在52至75岁的美国人进行的研究显示，附着丧失≥3mm的位点超过10%且口内剩余牙齿少于17颗时，冠心病的发病危险显著增高[4]。黄寒梅、王勤涛等通过对282例心内科住院者进行问卷调查后研究发现，冠心病患者的牙周状况明显差于非冠心病患者，牙周病的OR值为3.06(2.00-4.67)，吸烟的OR值为2.49(1.60-3.90)，甚至高于吸烟对冠心病的影响，与一些国外的研究结果相似。
然而，并不是所有的证据都支持这种关联。一个来自华盛顿的研究未发现牙周炎与冠心病有显著联系。他们对8032名年龄在25-74岁的无心血管疾病的人群进行随访观察，其中1859人患有牙周炎，2421人患牙龈炎，其余3752人牙周组织正常。结果显示：在调整了已知的心血管病危险因素后，牙周炎和牙龈炎均与冠状动脉事件无关，其OR分别为1.14和1.05[5]。
2 病理机制研究
2.1 免疫机制 冠心病的发生发展机制与免疫反应密不可分，感染因子是动脉粥样硬化形成中的分子危险因素之一。牙龈卟啉单胞菌(Pg)是一种革兰氏阴性厌氧杆菌，是成人牙周炎的主要致病菌。已经证实它可以定值在体外的牙龈上皮细胞和体内的口腔上皮细胞中。牙周炎患者通过咀嚼、刷牙等产生的暂时性菌血症是口腔细菌进入外周循环的直接通路。牙龈卟啉单胞菌集中在动脉粥样硬化斑上，能侵入冠状动脉内皮细胞。实验证实，Pg侵入并寄生在内皮细胞中，可加剧动脉粥样硬化斑的免疫反应，从而影响病变的发展[6]。
大量证据表明，活跃期牙周炎患者存在高反应性的单核细胞表型，其对牙周炎致病菌产物脂多糖的反应处于高敏状态，可产生高水平的炎性细胞因子，如前列腺素E2、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α等。这些细胞因子可引发血小板的聚集和黏附，促进脂质细胞形成和血管内膜胆固醇沉积，加速血管平滑肌增殖，导致管壁增厚，促进动脉粥样硬化的形成。目前认为，脂多糖-单核细胞-细胞因子(前列腺素E2、血栓素A2、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α)之间的相互作用可能是牙周炎和动脉粥样硬化相互联系的生物学基础之一[7]。
2.2 细胞因子的功能及相互联系 细胞因子是种低分子量蛋白质，是炎症和免疫过程的起始因子和效应器。它们调控反应的幅度范围和持续时间短暂而有效。研究表明，许多细胞因子在冠心病和牙周病的发病机制中发挥重要作用，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-18、肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素(IFN-γ)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、P选择素、E选择素、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等。
IL-1β、TNF与粘附分子ICAM-1、VCAM-1一起作为刺激因子与抗原肽复合物共同参与T细胞与抗原提呈细胞的结合。IL-1和TNF通过刺激或损伤内皮细胞、血小板和白细胞，诱导白细胞和血小板与内皮细胞粘附，使AS的炎症损伤加重。同时，二者还刺激平滑肌细胞(SMC)增殖和收缩，促进AS斑块形成和AS损伤处的血管痉挛收缩。有实验表明，IL-1β和TNF在心肌梗塞患者中的表达明显高于稳定性心绞痛患者和正常对照，说明IL-1β和TNF与冠心病AS的严重程度密切相关[8]。
IL-18由Okamura等(1995)首次发现，主要由感染、应激等刺激因素刺激巨噬细胞产生，属于IL-1家族，并与IL-12有协同刺激作用诱导T细胞和NK细胞产生IFNγ。IL-18可以引起一系列的致炎细胞因子的产生，如一氧化氮,细胞黏附分子，金属基质蛋白酶-9 等,并且在调节 Th1，Th2细胞的平衡及免疫应答方面起到重要作用。最近研究表明IL-18可以作为冠心病病人及健康人群的未来冠心病事件发生的一个独立的预测指标[9]，牙周治疗后血清中L-18的水平明显降低，表明牙周治疗可能会降低冠心病的风险。
2.3 C反应蛋白 C反应蛋白(CRP)是机体在炎症、感染和组织损伤后而产生的一种急性期反应蛋白，主要由肝细胞合成，总分子量11800Da。CRP是一种非常敏感的炎症和组织损伤标记物，是预测炎症状况最敏感的标记物之一，各种急性期感染、炎症性疾病(如牙周病)、坏死、外伤和恶性肿瘤可造成其水平增高。
最新的研究证明，CRP位于动脉粥样硬化斑块内，具有调节单核细胞聚集的作用，刺激单核细胞释放炎症介质如IL-1β、IL-6和TNF-α等，也可以作为促炎症介质通过免疫球蛋白Fc段γⅡ受体(FcγRⅡ)结合激活吞噬细胞的功能[10]。有资料表明，血清CRP可调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白(LDL)，然后转化为泡沫细胞。因此，CRP是与动脉粥样硬化发生、演变和进展密切相关的促炎因子。还有研究显示CRP的浓度与冠状动脉硬化的严重程度呈正相关，炎症标记物含量最低限度的上升就可能准确预测未来心血管事件的发生[11]。前瞻性研究认为，高水平的CRP可使中风危险性增加2倍，心肌梗死危险性增加3倍，周围血管疾病危险性增加4倍，并且在排除其他因素后是冠心病发生的独立危险因子。
尽管CRP增高是否与由血管造影评价的冠状动脉狭窄有关尚存在争议，但是，CRP可反映与动脉粥样硬化程度和严重性有关的炎症；关于心肌损伤，CRP可反映与心肌缺血或心肌坏死程度有关的炎症；最后，CRP可反映循环中促炎介质如IL-1、IL-6和TNF的数量和活性。几项研究表明，阿司匹林和他汀类药物可以降低患者血清中CRP的含量，从而有效降低患者的未来冠状动脉事件[12]。有研究显示，CRP水平与牙周病的严重程度呈正相关。因此，CRP可以作为牙周炎和冠心病之间联系的桥梁，预示着牙周炎和冠心病之间存在着某种联系。, http://www.100md.com(白仲升 杜强)