87例儿童急性淋巴细胞白血病临床疗效分析
【摘要】 目的通过87例儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗疗效的临床分析,提高治疗儿童ALL的救治水平。方法 我院收治87例ALL(2002年3月-2009年3月),均为初治患者,采用VDLP、CODP、VMP、VP、MA、VAE、三联鞘注、大剂量甲氨喋呤+四氢叶酸钙(HDMTX+CF)解救等序贯性化疗及各种支持疗法。结果 87例中完全缓解(CR)率达95.4%,3年生存率63.2%,5年生存率48.6%。结论 诱导期间采用VDLP方案,高危及难治患者采用MA、VAE方案,早期强化期间,采用HDMTX+CF解救,以及支持疗法的加强,显著提高儿童ALLCR率,减少复发及死亡,达到延长生存期,提高生存质量的最终目的。
【中图分类号】R725.5【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2010)005-040-03
在儿童急性白血病中,急性淋巴细胞白血病(ALL)约占70%左右,儿童ALL依据临床特点、发病年龄,白细胞计数高低及髓外浸润情况,通过细胞形态学,遗传学及分子生物学,对儿童ALL的危险性分组得到进一步完善,使治疗方案更趋合理。同时支持疗法进一步加强,抗感染,成分血及无菌层流病房的使用,相关并发症的发生率大为降低。目前儿童ALL的5年无事件生存(EFS)率最高可达80%左右,是当今疗效最好,治愈率最高的恶性肿瘤之一。但仍有20%-30%的患儿复发,导致死亡。为进一步提高疗效,现将我院2002年3月-2009年3月收治的87例初治儿童ALL疗效观察进行临床分析。
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临床资料与方法
一、病例:
2002年3月至2009年3月,我院收治初诊ALL患儿87例,男54例,女33例,男女比例为1.63:1,年龄最大的15岁,最小的9个月,中位年龄6.3(9月-15岁)岁所有病例入院前均有发热、贫血、乏力、出血、肝、脾、淋巴结等脏器浸润,部分病例有中枢神经系统浸润。所有病例均以血液病诊断及疗效标准判定,根据FAB标准分型,部分病例进行免疫学及细胞遗传学分型。
二、治疗方法:
1、治疗原则:采用早期连续强烈化疗和长期序贯性治疗。治疗程序是,依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗,早期强化、维持治疗和定期强化治疗。
2、治疗方法:(1)诱导缓解方案:①方案1:采用VDLP方案4周:长春新碱(VCR)1mg/m2,静脉注射,第1天、第8天、第15天、第22天;柔红霉素(DNR)30mg/m2,第8-10天共3次,加入5%葡萄糖液100ml或生理盐水80-100ml中稀释后静脉滴注;左旋门冬酰胺酶(L-ASP)5000-10000u/m2,静脉滴注,连续或隔日,共4-6次;泼尼松(Pred)60mg·m-2·d-1,分3-4次,口服,连服28天,第29天起分2天减半,1周内减停。②方案2,采用CODP4周;环磷酰胺(CTX)800mg-1000mg/m2,稀释于生理盐水100ml中在1小时内快速静脉滴注第1天、第8天各1次,DNR、VCR及pred剂量和用法同前。③家庭经济条件较差者采用:VMP或COAP方案:VcR、Pred用法同前;乐疾宁(6-mp)75mg/m2分2次口服;CTX200mg/m2,隔日静注;阿糖胞苷(Ara-c)50mg-100mg·m-2·d-1,加入5%葡萄糖液或生理盐水500ml中缓慢静滴,连用5-7天。于治疗后隔日查血象1次,如白细胞过低时及时给于支持疗法;21天后复查骨髓涂片,如骨髓明显抑制,原始+幼稚淋巴细胞<5%,提示预后良好;骨髓如有不同程度抑制,原始+幼稚淋巴细胞在5%-25%,提示疗效较差,用方案①者加用L-ASP2次;用方案②者加用CTX800mg/m2和2次L-ASP;如果骨髓抑制或不抑制,原始+幼稚淋巴细胞>25%,提示无效,属于难治性白血病,改用以米托蒽醌为主的治疗方案,米托蒽醌的用量为5mg·m-2·d-1,加入5%葡萄糖液300-500ml中缓慢静滴连用3-5天。(2)巩固治疗:治疗28天达完全缓解(CR)时,在第29天-32天开始用CAM(CTX、Ara-c、6-mp用法同前)或VAE方案(VCR、Ara-c用法同前),足叶乙甙(Vp-16)100mg·m-2·d-1,加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静滴。(3)髓外白血病预防性治疗:①二联或三联鞘注:于治疗获完全缓解(CR)后第1天用甲氨喋呤(MTX)5mg-10mg/m2,地塞米松(Dex)2mg-5mg或联合Ara-c15mg-20mg/m2作二联或三联鞘注,第1天、第8天、第15天及第22天共4次,早期强化治疗后再用1次;②HD-MTX+CF(大剂量甲氨喋呤+四氢叶酸钙解救),于巩固治疗休息1-3周后,血象恢复正常(ANC>1.5×109/L,WBC>3.0×109/L)、肝、肾功能无异常时尽量早开始,每10天1疗程,共用3次,每疗程MTX1.0-2.0g/m2,1/6量作为突击量在30分钟内快速静脉滴注,余量于12-24小时内均匀滴入,突击量MTX滴入后0.5-2小时内,行三联鞘注1次,开始滴注MTX30-36小时后用CF解救,剂量为15mg/m2,每6小时1次,首次静脉注射,以后每6小时1次,口服或肌注,共6-8次。用MTX的前1天及后3天给予5%NaH-CO35ml/kg静滴,使尿PH≥7;用HD-MTX的当天及后3天给于水化,输液量为3000ml·m-2·d-1,注意尿量及酸碱平衡。每天查尿常规及肾功能1次。(4)早期强化治疗:以VDLDex或COADex(VCR、DNR、L-ASP、CTX-Ard-c用法同前),Dex8mg·m-2·d-17天,口服。(5)维持及加强治疗:①维持治疗:6-mp+MTX,6-mP用法同前,MTX5mg-10mg/次,每日三次,连服21天。②加强治疗:用CoADex,自维持治疗后的第3个月,第9个月各1疗程,CTX600mg/m2,其余药物用法同前。③从维持治疗后第2个月进行HD-MTX+CF治疗,每3个月1次,或6个月1次,共8次。然后每3个月三联鞘注1次,每12周1次,直至终止治疗。(6)支持治疗及积极控制感染:尽量消除急、慢性感染病灶;加强营养,清洁护理及保护隔离;强烈化疗期间及骨髓抑制期间酌情使用成分输血或细胞集落刺激因子;预防高尿酸血症,给于充分水化及碱化尿液,WBC>25×109/L时服用羟基脲0.5g/次,一日三次,连用5-7天;防止出血及弥散性血管内凝血(DIC)发生,血小板<20×109/L,给于血小板悬液输注,如出现DIC则酌情使用肝素或血浆置换;每疗程查肝、肾功能及心电图3次。
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三、疗效观察:诱导治疗后进行血象,骨髓等检查,根据血液病疗效判定标准判定,并对远期疗效和死亡相关因素进行分析、比较,总结经验教训。
结果
一、疗效:
1、诱导采用VDLP、VDCLP、CODP、VMP、VP、MA、VAE、三联鞘注及HDMTX+CF解救治疗,87例儿童ALL有83例CR,CR率95.4%,3年生存率63.2%,5年生存率48.6%EFS45%。
2、复发情况及死亡原因分析:复发原因:①经济原因,CR后家属治疗不积极,甚至放弃治疗②入院前存在高危因素:WBC>50×109/L,年龄<1岁>10岁,中枢神经系统白血病浸润。③严重感染不能控制者。死亡原因分析:①家庭经济困难,骨髓抑制期支持疗法无力支付者。②合并严重感染,特别是侵袭性真菌感染。③心功能损害合并心衰不能纠正者。④呼吸窘迫综合征,不能缓解。⑤原发或继发性耐药者。
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讨论
由于免疫学、细胞遗传学、分子生物学的发展进步,对白血病细胞的生物学特性有进一步的认识,使儿童ALL的危险度分型更加完善。多种药物联合化疗和庇护所治疗的应用和支持治疗手段的增多,儿童白血病的疗效得到明显提高,国际上儿童ALLCR率95%以上,治愈率高达80%,回顾分析我院儿童ALL的疗效,对进一步改进治疗方案和提高长期生存率极为重要。
复发是治疗失败的主要原因,增加再诱导次数对提高高危病例进行早期强化治疗可显著降低复发率。感染是影响生存的重要因素,特别是侵袭性真菌感染对影响生存极为显著,因此在不影响疗效的前提下减低化疗强度,以减少化疗不良反应,减少死亡是提高生存率的重要措施。经济困难也是影响生存的重要因素之一,对于基层医院,对于贫困家庭的患儿,真可谓是无奈之极。分析结果提示,诱导治疗达缓解率95%以上已与同道及国际接轨,但3年生存率,5年生存率及EFS明显低于同道。有望两会春风及时吹到基层医院,让更多的白血病患儿得到合理的救治。
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参考文献
1.陈晓娟、张丽、刘天峰等25例儿童急性淋巴细胞白血病临床疗效的回顾分析,中华血液学杂志,2008,29;824-827。
2.张之南、沈悌、血液病诊断及疗效标准,3版,北京科学出版社,2008;116-121。
3.李志光,儿童急性淋巴细胞性白血病诱导化疗强度与治愈的关系,中华儿科杂志,2007,45;321-323。
4.邱莹玉、刘翠英、谷月丽,序贯治疗儿童急性淋巴细胞白血病26例临床分析,中原医刊,2002,29;17-19。
5.曾慧慧、李志风、吴敏媛,长期无病生存急性淋巴细胞性白血病患儿主观生活质量研究,中华儿科杂志,2007,45;867-869。
(责任审校:邱月陵), 百拇医药(邱莹玉 高凌霞 刘翠英)
【中图分类号】R725.5【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2010)005-040-03
在儿童急性白血病中,急性淋巴细胞白血病(ALL)约占70%左右,儿童ALL依据临床特点、发病年龄,白细胞计数高低及髓外浸润情况,通过细胞形态学,遗传学及分子生物学,对儿童ALL的危险性分组得到进一步完善,使治疗方案更趋合理。同时支持疗法进一步加强,抗感染,成分血及无菌层流病房的使用,相关并发症的发生率大为降低。目前儿童ALL的5年无事件生存(EFS)率最高可达80%左右,是当今疗效最好,治愈率最高的恶性肿瘤之一。但仍有20%-30%的患儿复发,导致死亡。为进一步提高疗效,现将我院2002年3月-2009年3月收治的87例初治儿童ALL疗效观察进行临床分析。
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临床资料与方法
一、病例:
2002年3月至2009年3月,我院收治初诊ALL患儿87例,男54例,女33例,男女比例为1.63:1,年龄最大的15岁,最小的9个月,中位年龄6.3(9月-15岁)岁所有病例入院前均有发热、贫血、乏力、出血、肝、脾、淋巴结等脏器浸润,部分病例有中枢神经系统浸润。所有病例均以血液病诊断及疗效标准判定,根据FAB标准分型,部分病例进行免疫学及细胞遗传学分型。
二、治疗方法:
1、治疗原则:采用早期连续强烈化疗和长期序贯性治疗。治疗程序是,依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗,早期强化、维持治疗和定期强化治疗。
2、治疗方法:(1)诱导缓解方案:①方案1:采用VDLP方案4周:长春新碱(VCR)1mg/m2,静脉注射,第1天、第8天、第15天、第22天;柔红霉素(DNR)30mg/m2,第8-10天共3次,加入5%葡萄糖液100ml或生理盐水80-100ml中稀释后静脉滴注;左旋门冬酰胺酶(L-ASP)5000-10000u/m2,静脉滴注,连续或隔日,共4-6次;泼尼松(Pred)60mg·m-2·d-1,分3-4次,口服,连服28天,第29天起分2天减半,1周内减停。②方案2,采用CODP4周;环磷酰胺(CTX)800mg-1000mg/m2,稀释于生理盐水100ml中在1小时内快速静脉滴注第1天、第8天各1次,DNR、VCR及pred剂量和用法同前。③家庭经济条件较差者采用:VMP或COAP方案:VcR、Pred用法同前;乐疾宁(6-mp)75mg/m2分2次口服;CTX200mg/m2,隔日静注;阿糖胞苷(Ara-c)50mg-100mg·m-2·d-1,加入5%葡萄糖液或生理盐水500ml中缓慢静滴,连用5-7天。于治疗后隔日查血象1次,如白细胞过低时及时给于支持疗法;21天后复查骨髓涂片,如骨髓明显抑制,原始+幼稚淋巴细胞<5%,提示预后良好;骨髓如有不同程度抑制,原始+幼稚淋巴细胞在5%-25%,提示疗效较差,用方案①者加用L-ASP2次;用方案②者加用CTX800mg/m2和2次L-ASP;如果骨髓抑制或不抑制,原始+幼稚淋巴细胞>25%,提示无效,属于难治性白血病,改用以米托蒽醌为主的治疗方案,米托蒽醌的用量为5mg·m-2·d-1,加入5%葡萄糖液300-500ml中缓慢静滴连用3-5天。(2)巩固治疗:治疗28天达完全缓解(CR)时,在第29天-32天开始用CAM(CTX、Ara-c、6-mp用法同前)或VAE方案(VCR、Ara-c用法同前),足叶乙甙(Vp-16)100mg·m-2·d-1,加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静滴。(3)髓外白血病预防性治疗:①二联或三联鞘注:于治疗获完全缓解(CR)后第1天用甲氨喋呤(MTX)5mg-10mg/m2,地塞米松(Dex)2mg-5mg或联合Ara-c15mg-20mg/m2作二联或三联鞘注,第1天、第8天、第15天及第22天共4次,早期强化治疗后再用1次;②HD-MTX+CF(大剂量甲氨喋呤+四氢叶酸钙解救),于巩固治疗休息1-3周后,血象恢复正常(ANC>1.5×109/L,WBC>3.0×109/L)、肝、肾功能无异常时尽量早开始,每10天1疗程,共用3次,每疗程MTX1.0-2.0g/m2,1/6量作为突击量在30分钟内快速静脉滴注,余量于12-24小时内均匀滴入,突击量MTX滴入后0.5-2小时内,行三联鞘注1次,开始滴注MTX30-36小时后用CF解救,剂量为15mg/m2,每6小时1次,首次静脉注射,以后每6小时1次,口服或肌注,共6-8次。用MTX的前1天及后3天给予5%NaH-CO35ml/kg静滴,使尿PH≥7;用HD-MTX的当天及后3天给于水化,输液量为3000ml·m-2·d-1,注意尿量及酸碱平衡。每天查尿常规及肾功能1次。(4)早期强化治疗:以VDLDex或COADex(VCR、DNR、L-ASP、CTX-Ard-c用法同前),Dex8mg·m-2·d-17天,口服。(5)维持及加强治疗:①维持治疗:6-mp+MTX,6-mP用法同前,MTX5mg-10mg/次,每日三次,连服21天。②加强治疗:用CoADex,自维持治疗后的第3个月,第9个月各1疗程,CTX600mg/m2,其余药物用法同前。③从维持治疗后第2个月进行HD-MTX+CF治疗,每3个月1次,或6个月1次,共8次。然后每3个月三联鞘注1次,每12周1次,直至终止治疗。(6)支持治疗及积极控制感染:尽量消除急、慢性感染病灶;加强营养,清洁护理及保护隔离;强烈化疗期间及骨髓抑制期间酌情使用成分输血或细胞集落刺激因子;预防高尿酸血症,给于充分水化及碱化尿液,WBC>25×109/L时服用羟基脲0.5g/次,一日三次,连用5-7天;防止出血及弥散性血管内凝血(DIC)发生,血小板<20×109/L,给于血小板悬液输注,如出现DIC则酌情使用肝素或血浆置换;每疗程查肝、肾功能及心电图3次。
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三、疗效观察:诱导治疗后进行血象,骨髓等检查,根据血液病疗效判定标准判定,并对远期疗效和死亡相关因素进行分析、比较,总结经验教训。
结果
一、疗效:
1、诱导采用VDLP、VDCLP、CODP、VMP、VP、MA、VAE、三联鞘注及HDMTX+CF解救治疗,87例儿童ALL有83例CR,CR率95.4%,3年生存率63.2%,5年生存率48.6%EFS45%。
2、复发情况及死亡原因分析:复发原因:①经济原因,CR后家属治疗不积极,甚至放弃治疗②入院前存在高危因素:WBC>50×109/L,年龄<1岁>10岁,中枢神经系统白血病浸润。③严重感染不能控制者。死亡原因分析:①家庭经济困难,骨髓抑制期支持疗法无力支付者。②合并严重感染,特别是侵袭性真菌感染。③心功能损害合并心衰不能纠正者。④呼吸窘迫综合征,不能缓解。⑤原发或继发性耐药者。
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讨论
由于免疫学、细胞遗传学、分子生物学的发展进步,对白血病细胞的生物学特性有进一步的认识,使儿童ALL的危险度分型更加完善。多种药物联合化疗和庇护所治疗的应用和支持治疗手段的增多,儿童白血病的疗效得到明显提高,国际上儿童ALLCR率95%以上,治愈率高达80%,回顾分析我院儿童ALL的疗效,对进一步改进治疗方案和提高长期生存率极为重要。
复发是治疗失败的主要原因,增加再诱导次数对提高高危病例进行早期强化治疗可显著降低复发率。感染是影响生存的重要因素,特别是侵袭性真菌感染对影响生存极为显著,因此在不影响疗效的前提下减低化疗强度,以减少化疗不良反应,减少死亡是提高生存率的重要措施。经济困难也是影响生存的重要因素之一,对于基层医院,对于贫困家庭的患儿,真可谓是无奈之极。分析结果提示,诱导治疗达缓解率95%以上已与同道及国际接轨,但3年生存率,5年生存率及EFS明显低于同道。有望两会春风及时吹到基层医院,让更多的白血病患儿得到合理的救治。
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参考文献
1.陈晓娟、张丽、刘天峰等25例儿童急性淋巴细胞白血病临床疗效的回顾分析,中华血液学杂志,2008,29;824-827。
2.张之南、沈悌、血液病诊断及疗效标准,3版,北京科学出版社,2008;116-121。
3.李志光,儿童急性淋巴细胞性白血病诱导化疗强度与治愈的关系,中华儿科杂志,2007,45;321-323。
4.邱莹玉、刘翠英、谷月丽,序贯治疗儿童急性淋巴细胞白血病26例临床分析,中原医刊,2002,29;17-19。
5.曾慧慧、李志风、吴敏媛,长期无病生存急性淋巴细胞性白血病患儿主观生活质量研究,中华儿科杂志,2007,45;867-869。
(责任审校:邱月陵), 百拇医药(邱莹玉 高凌霞 刘翠英)
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