慢性乙型肝炎核苷类药物停药后复发的临床特点(2)
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1 资料与方法
1.1 一般资料选择2005年3月至2009年10月我院门诊及住院的临床资料较完善的慢性乙型肝炎患者64例，诊断符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案中的诊断标准[2]。均为服用核苷类药物停药后复发，其中男41例，女23例，年龄17~65岁，平均34.7岁。其中慢性中度肝炎35例，慢性重度肝炎14例，慢性重型肝炎6例，代偿性肝硬化4例，失代偿性肝硬化5例，排除重叠感染及其他肝炎。
1.2 方法回顾性收集研究对象的临床资料，包括临床诊断、核苷类药物种类、疗程、疗效、停药原因、停药时间等。
1.3 实验室检查 行生化全套、凝血酶原时间、乙肝两对半及其他肝炎病毒抗体、HBV-DNA.、腹部B超或CT、HBV-YMDD变异等检查。
1.4 应答判定标准参照中华医学会肝病学分会及感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。①完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR.法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR.法)。②部分应答：介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，资料后ALT恢复正常，HBV DNA<105拷贝/mL，但无HBeAg血清学转换。 ③无应答：未达到以上应答者。
2 结果
2.1停药前核苷类药物种类及服药疗程64例中服用拉米夫定(LMV)停药者49例，服药疗程3个月至5年其中少与1年者2l例(42.8%)，1~2年者23例(46.9%)2年以上5例 (10.2%)。服用阿德福韦酯(ADV)停药者4例(6.3%)短程服用拉米夫定后停药后复发，再用阿德福韦酯后停药者6例(9.3%)，服药疗程4个月至2年，其中少于1年者4例(40.0%)。服用恩替卡韦(ETV)停药者5例(7.8%)，服药疗程3个月至1年。
2.2停药酋核苷类药物疗效64例总计停药前获得完全应答者10例(15.6%)，部分应答者43例(67.2%)，无应答者11例(17.2%)。
2.3 临床类型复发后计有慢性中度肝炎35例(54.7%)，慢性重度肝炎14例(21.8%)，慢性重型肝炎6例(9.4%)，代偿性肝硬化4例(6.2%)，失代偿性肝硬化5例(7.8%)。
2.4 停药原因患者自行停药共52例(81.2%)：①经济能力有限不得不停药，共17例(26.6%)。②没有耐心长期坚持服药，或经常遗忘而停药，共8例(12.5%)。③自认为治疗时间已经够长但效果不好而停药，共7例(10.9%)。④不知道需要用药多久或自认为疗程已足够共5例(7.8%)。⑤因担心长期服药会有不良反应而停药，共5例(7.8%)。⑥想近期内生育，担心药物对后代有影响而停药，共4例(6.3%)。⑦发生HBV-YMDD变异又不愿更换其他药物而停药，共2例(3.1%)。(8)其他，共4例(6.3%)。医生建议停药共1 2例(18.8%)：(1)医生告知疗程结束可以停药，共7例(10.9%)。(2)医生认为治疗无效建议停药观察，共5例(7.8%)。
2.5 停药至复发时间患者于停药后最短1个月，最长2年半复发，其中2年内累积复发率为90.6%。见表1。
2.6 实验室及辅助检查64例患者与其使用抗病毒药物前基础肝损害比较，停药复发后有50例患者肝功能损害较前加重(78.1%)。复发后具体肝功能损害情况见表2，病毒学指标变化见表3。
2.7 治疗及预后64例中59例(92.2%)经保肝对症治疗，病情好转。其中39例(60.9%)再次分别给予核苷类药物或干扰素抗病毒治疗，其余患者因肝功能恢复较快或HBV-DNA继续降低及其他原因而暂未给抗病毒治疗。慢性重型肝炎6例有2例好转(33.3%)，2例自动出院(33.3%)，2例死亡(33.3%)。
3 讨论
目前对慢性乙型肝炎使用抗病毒治疗是根本治疗方法，核苷类物为主要的抗病毒药物，由于乙肝病毒复制模板cccDNA存在与肝细胞核内，其半衰期很长，治疗中即使完全应答，仍有低于检测限的病毒血症，cccNDA池仍持续有少量补充而难以耗竭[4]。因此，抗病毒药物需要长期使用才能达到最大限度地长期抑制病毒复制、控制病情，进而延缓和阻止疾病进展，否则停药后易复发。总结64例核苷类药物停药复发病例有以下特点：①大部分患者没有按照相关指南所建议的疗程规范用药和停药，用药时间短，停药前未实现完全应答。②多数为患者自行停药，停药原因各有不同，因经济能力受限而停药占据首要原因，其次为患者对服用药物注意事项缺乏详细了解和知情。少数是由于医生建议停药。③复发者中以停药后2年内复发居绝大多数，其中大部分在1年内复发。④复发后病变加剧，与患者抗病毒治疗前的基础病变相比，复发后肝功能损害偏重，多数患者明显超过其基础病变。⑤复发后乙肝病毒复制水平高，大多数患者HBV-DNA≥4×104 Copies/L，有一半以上患者复发后须再次给予抗病毒治疗。研究认为，核苷类药物治疗后，即使血清病毒阴性，肝内保留的cccDNA仍不易清除，其开始活跃复制会导致疾病复发[5]。通过对以上病例特点分析，说明核苷类药物停药，尤其是短期用药或不规范停药后病情并未达到持久稳定，复发与HBV再次活跃复制有关，复发后有活跃的肝组织炎症坏死反应，ALT和TB升幅高，重度肝炎和重型肝炎发生率高。另外，HBV-YMDD变异可能也是复发时肝功能损害加重的原因之一，但本文例数不多，有待进一步观察。由于乙肝复发时近期内有较强的免疫清除反应，少部分患者因肝功能恢复较快或HBV-DNA继续降低及其他原因而暂未给抗病毒治疗，但远期应监测HBV-DNA、肝功能变化，需要时应及时给予再次抗病毒治疗。复发后经过相关综合治疗，绝大多数患者肝功能好转恢复，但慢性重型肝炎预后差。据以上特点，建议慢性乙肝患者使用核苷类药物抗病毒治疗时，严格依照有关指南指导用药，强调长期用药、规范用药以维持持久稳定的治疗效应，用药在符合药物经济学原则下增加患者依存性 ......
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