水飞蓟宾复合物和干扰素对乙肝患者细胞因子及肝纤维化指标的影响
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【摘要】目的：观察水飞蓟宾磷脂复合物(silybin compound, SC)和α干扰素对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标及细胞因子的影响。方法： 74例慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组(SC+α干扰素+一般保肝和支持治疗)和对照组(一般保肝和支持治疗)，治疗前后检测肝功能，用放射免疫法检测血清纤维化指标III型前胶原(PCIII)、IV型胶原(C1V)、透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN )，应用ELISA法检测血清转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)。结果：治疗组治疗后血清PCIII、C1V、HA、LN及TGF-β、TNF-α、IL-6水平较治疗前及对照组治疗后均显著降低(P<0.01) 。结论：水飞蓟宾磷脂复合物联用α干扰素具有抗肝纤维化的作用。
【关键词】 水飞蓟宾；乙型肝炎；细胞因子；肝纤维化
【中图分类号】R443【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)04-0006-02
肝纤维化是各种病因导致的慢性肝炎向肝硬化发展的必然病理过程，细胞因子如转化生长因子β、肿瘤坏死因子α、白介素6等在其中起着重要作用。水飞蓟宾是传统的肝损伤修复药，具有多种药理作用，水飞蓟宾磷脂复合物大大提高了其生物活性[1]。本研究以慢性乙型肝炎患者为研究对象，观察水飞蓟宾磷脂复合物(水林佳)联合α干扰素对血清细胞因子及肝纤维化指标的影响，初步探讨其抗纤维化的机制。
1 资料和方法
1.1 一般资料:选取我院2006年3月-2008年3月门诊及住院的慢性乙型肝炎患者74例，随机分为治疗组和对照组。治疗组37例，其中男23例，女14例，年龄18~62岁，平均(37.1±9.8)岁，病程1~12年。对照组37例，其中男22例，女15例，年龄18~61岁，平均(36.4±9.6)岁，病程8个月~12年。两组患者在性别、年龄、病程、病情等方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：均符合2000年西安“中华医学会传染病和寄生虫病学分会、肝病学分会”修订的慢性乙型肝炎诊断标准[2]。均未使用过任何兔疫调节剂及护肝降酶药物。排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染以及脂肪肝、药物、饮酒、自身兔疫等因素引起肝脏损害的可能。
1.2 治疗方法:对照组应用丹参、肌苷、三磷酸腺苷、辅酶A、促细胞生长素和维生素等常规保肝和支持治疗。观察组在对照组的基础上口服水飞蓟宾磷脂复合物胶囊(商品名：水林佳，天津天士力制药股份有限公司)105mg(3粒)，3次/d；IFN-α1b(深圳科兴生物制品有限公司)，500万单位，1次/d，肌注，两周后改为隔日一次。1次拟疗程为12周。
1.3 观察指标:在治疗前及治疗后复查时采集清晨空腹血，分离血清，置于-70℃冰箱中保存备用。血清细胞因子转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6 (IL-6)采用酶联免疫吸附 (ELISA)法测定，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。血清肝纤维化指标透明质酸酶(HA)、III型前胶原(PC-III)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原(CIV))检测采用同位素放射免疫法测定，试剂盒购自上海海军医学研究所。
1.4 统计学处理:采用SPSS11.0统计学软件进行数据处理，实验数据以均数±标准差(X±s)表示，试验数据采用方差齐性检验，组间比较采用t检验，以 P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后血清细胞因子变化比较:对照组和观察组与治疗前比较，TGF-β1、TNF-α、IL-6等细胞因子均明显降低(P<0.05)，治疗后治疗组血清中TGF-β1、TNF-α、IL-6等细胞因子比对照组降低更明显(P<0.05)。
2.2 两组治疗前后血清纤维化指标变化比较:对照组和观察组与治疗前比较，肝纤维化指标HA、PC-III、LN、CIV等均明显降低(P<0.05)，治疗后观察组血清中HA、PC-III、LN、CIV等指标比对照组降低更明显(P<0.05)。
3 讨论
肝纤维化主要是在某些病理状态下，早期由各种因素造成组织细胞的损伤和炎症，随着损伤的持续和炎症的慢性化以及多种细胞及细胞因子、自由基之间的相互作用，最终导致肝内细胞外基质(ECM)合成与降解失衡，表现为大量ECM的沉积，形成肝脏的纤维化。慢性乙型肝炎病毒的持续存在使患者体内的细胞因子网络调节失常，由免疫细胞和某些非免疫细胞合成、分泌的TNF-α、IL-6和TGF-β等细胞因子在介导和调节肝脏慢性炎症中起重要作用。TNF-α具有广泛的生物活性作用，可诱导各类细胞分化增殖，在肝脏炎症反应和纤维化启动中起重要作用。IL-6参与肝纤维化的许多病理过程，能增加急性期反应蛋白物和抑制白蛋白的产生，抑制基质金属蛋白酶(MMP)的产生，增加组织金属蛋白酶抑制物(TIMP s)及I型胶原的转录，促进肝纤维化的发生发展[3]。TGF-β是作用最强的致肝纤维化细胞因子，研究发现肝纤维化时TGF-β血浆含量显著增加，并与纤维化程度显著相关。
水飞蓟宾(silybin)具有多种药理作用，是经典的肝损伤修复药物，能够稳定肝细胞膜保护肝细胞的酶系统清除肝细胞内的活性氧自由基，广泛用于保肝、抗自由基损伤、抗炎、抗脂质过氧化、抗肝纤维化等作用[1]。水飞蓟宾与卵磷脂制成的复合物具有较高的亲脂性，吸收加快，活性增强，生物利用度大为提高。实验显示，水飞蓟素可以降低血清III型前胶原水平(PC-III)，甚至可以改善晚期胆汁性肝硬化的胶原聚集过程[4]。IFN-α是治疗CHB较为有效的药物[5]，其治疗效应是通过其抗病毒活性和免疫调节活性实现的。IFN-α增强靶细胞表而MHC分子表达和诱导Thl型细胞因子，分泌正向调节特异性细胞免疫功能，以增强其直接抗病毒效应[6]。水飞蓟宾复合物与IFN-α联用，一方面具有抗病毒的作用，另一方面能减轻各种因素造成组织细胞的损伤和炎症，推测其对慢性乙型肝炎患者肝纤维化起协同治疗作用。
本研究显示，使用SC联用IFN-α可显著降低慢性乙型肝炎患者血清细胞因子TNF- a、IL-6和TGF-水平，治疗后与对照组比较效果更好，差异明显 (P<0 ......
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