四逆散治疗肝硬化肠源性内毒素症的思路
【关键词】四逆散;肝硬化;肠动力;内毒素;胃肠动力中药
【中图分类号】R665 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0515(2011)07-0303-01
急慢性肝病患者肠源性内毒素血症常见，特别是在肝硬化失代偿期发生率更高达60%-80%。肝硬化是一种慢性、进行性、弥漫性肝病，可由不同病因引起，肝炎肝硬化是其主要类型，患者常有不同程度的食欲不振、嗳气、恶心、腹胀等胃肠动力障碍症状。
现代医学研究证实，肝硬化时肠道动力常减弱或发生运动障碍，引起小肠细菌过度生长，进而导致小肠粘膜屏障功能受损、内毒素的产生和吸收增加，造成内源性感染和内毒素血症[1]。肝硬化病人约有30.3%发生小肠细菌过度生长，且随着肝功能减退其发生率增高，这可能与胃酸缺乏和小肠动力异常有关。研究者[2]抽取空肠液进行培养，发现主要有厌氧菌和革兰氏阴性菌生长，用14C-甘氨酸标记的甘氨胆酸盐作呼吸试验，发现其中大部分细菌具有分解胆盐的能力，且能被氯霉素抑制。据此认为这些细菌分解胆盐使胃液碱性增加，而胃液碱性增加又有利于细菌过度生长。细菌细胞壁多聚体激活Kupffer细胞，产生炎症介质引起肝损害。由于细菌过度生长，去氧胆酸、石胆酸和乙醛等毒物产生和在肠道吸收增多，亦可能对肝脏产生不可逆损害并促进肝硬化病情发展。各国学者经十余年的研究证明，肠内细菌在一定条件下可穿过粘膜上皮进入肠外组织成为内源性感染源，并把这一现象称为细菌易位。小肠细菌过度生长并转移还可能是肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎和败血症的发病机制之一，这已在门脉高压鼠的动物实验中得到证实。小肠运动异常在门脉高压症的发生、发展中也发挥着重要作用。研究提示，肿瘤坏死因子(TNFα)在肝前性门脉高压鼠的高动力循环形成中起主要作用，推测由于肝硬化门脉高压症引起小肠运动延缓而出现小肠细菌过度生长及细菌易位，细菌易位又可发生菌血症及内毒素血症，内毒素刺激单核-巨噬细胞系统产生TNFα，诱导肝细胞、血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)，引起外周血管扩张、血流量增加、低血压及外周血管阻力下降，心输血量增加，对内源性血管收缩因子反应性降低，导致高动力循环，继而激活肾素—血管紧张素——醛固酮系统，最终导致腹水、肝肾综合征等一系列并发症。
, 百拇医药
关于肝硬化患者肠动力异常的研究中，多数认为肝硬化可以引起肠动力异常，而肠动力异常又可使肝硬化的病情进一步加剧，甚至导致严重的并发症。特别是肠动力异常导致细菌过度生长及细菌易位，诱发肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和败血症等，肠动力异常在肝硬化的发展过程中起着推波助澜的作用[3]。目前对于肝硬化肠源性内毒素血症治疗仍无特效的方法，关键是在改善肝细胞功能和降低门脉压力的基础上减少肠道内毒素的产生和吸收，多年来在这方面己积累了较多的经验，如采用肠道选择性抗生素、乳果糖和肠道微生态制剂等均有一定的效果。有作者[4]选用促肠动力药物治疗肝硬化大鼠和肝硬化病人，结果表明也能降低血内毒素水平，提示这可能又是一种可行、有益的治疗肝硬化内毒素血症的辅助措施。促肠动力药物和某些抗生素治疗能改善肠动力，从而降低血清内毒素和血氨水平，在肝硬化治疗中有重要意义。
根据肝硬化患者肠动力异常的症状特点，其辨证大多属于肝脾不和。脾升胃降是脾胃运动的基本形式，是人体消化吸收机能活动的过程，胃肠运动与脾胃的气机升降有直接的相关系。胃为腑，以降为顺；脾为脏，以升为职，二者一升一降的对立统一运动，使胃主受纳水谷、脾主运化水谷精微的功能处于正常状态。同时，脾胃的气机升降与肝胆的疏泄密切相关，肝胆的功能失调，势必影响到脾胃的升降。肝胆属木，脾胃属土，肝失疏泄，无以助脾之升散，最易引起木不疏土或肝脾不和的病理变化，故张仲景在《金匮要略》中曰:“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”若肝脾不和，影响了脾胃的运化功能，可用四逆散等疏肝解郁理脾。四逆散由柴胡、枳实、芍药、甘草组成，具有透解郁热、疏肝理脾之功效，为治疗肝脾不和所致的脘腹不舒常用方剂。有研究[5]发现口服四逆散汤剂对功能性便秘患者的结肠通过时间能产生明显干预作用，使其结肠通过时间、右半结肠通过时间、左半结肠通过时间、乙状结肠直肠通过时间缩短，并以左半结肠时间缩短为主。对四逆散的实验研究[6]也证实，该方剂及其主药柴胡、枳实分煎以及柴胡枳实合煎剂，均可明显增强胃排空及小肠推进功能,而柴胡枳实合煎剂作用较强，以钡放射法证明柴胡枳实合煎剂可明显增强功能性消化不良患者的胃排空及小肠推进功能。
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虽然已经有一些胃肠动力西药应用于临床，但这些药物的疗效和使用范围尚欠理想，而且还存在中枢神经系统、循环系统以及其它副作用，限制了临床广泛应用。笔者近年来在临床上对肝硬化伴血清内毒素升高的患者辨证给予四逆散治疗，并选择一些病例进行了初步观察,发现四逆散除能明显改善嗳气、恶心、腹胀等临床症状外，内毒素水平也有一定幅度下降。由于现阶段进行系统临床观察的病例数较少，目前还不能明确解释两者之间的因果关系，初步推测其原因与四逆散缩短结肠通过时间、提高肠动力有关。我们考虑鉴于肠动力异常对肝硬化患者血清内毒素的不良促进作用，促胃肠动力药物能降低血清内毒素水平，因此可以充分发挥“胃肠动力中药”尤其是四逆散疗效确切、副作用小、临床应用广泛的优势，把握中医疾病“传变”的精髓，重视肝脾之间的病理联系，始终不忘协调脏腑间的功能，以达到最佳疗效。同时还应积极与现代研究手段相结合，进一步探索四逆散对肝硬化患者肠源性内毒素的改善作用，寻找一条新的降低血清内毒素的中医治疗途径，对于提高肝硬化治疗水平必将具有广阔的发展前景。
参考文献
, 百拇医药
[1]Pardo A, Bartoli R, Lorenzo Zuniga V, et al . Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis [J]. Hepatology, 2000, 31(4):858-863
[2] Shindo K, Machida M, Miyakawa K, et al.A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorption [J]. Am J Gastroentero1, 1993, 88(12):2084-2091
[3] 金朝辉，刘继喜，赵洪川. 肠动力异常在肝硬化中的作用[J]. 临床肝胆病杂志，2007，23(1)：71-73
, 百拇医药
[4] 张顺财，任卫英，方国汀，等. 促肠动力药对肝硬化肠源性内毒素血症的影响[J]. 肝脏，2001，6(4)：241-243
[5] 金朝辉，段建华，赵洪川，等. 功能性便秘患者结肠通过时间及中药干预的临床研究[J]. 中国中西医结合杂志，2006，26(10)：896-898
[6] 李岩, 陈苏宁, 李宇权, 等. 芍甘汤、四逆散对胃排空及小肠推进功能影响的拆方研究[J]. 中华消化杂志, 1996;16(1):18-21
作者单位：330800 江西省高安市中医院1
330817 江西省高安市伍桥卫生院2, 百拇医药(冯根凤 金朝辉 宋国安 罗春香)
【中图分类号】R665 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0515(2011)07-0303-01
急慢性肝病患者肠源性内毒素血症常见，特别是在肝硬化失代偿期发生率更高达60%-80%。肝硬化是一种慢性、进行性、弥漫性肝病，可由不同病因引起，肝炎肝硬化是其主要类型，患者常有不同程度的食欲不振、嗳气、恶心、腹胀等胃肠动力障碍症状。
现代医学研究证实，肝硬化时肠道动力常减弱或发生运动障碍，引起小肠细菌过度生长，进而导致小肠粘膜屏障功能受损、内毒素的产生和吸收增加，造成内源性感染和内毒素血症[1]。肝硬化病人约有30.3%发生小肠细菌过度生长，且随着肝功能减退其发生率增高，这可能与胃酸缺乏和小肠动力异常有关。研究者[2]抽取空肠液进行培养，发现主要有厌氧菌和革兰氏阴性菌生长，用14C-甘氨酸标记的甘氨胆酸盐作呼吸试验，发现其中大部分细菌具有分解胆盐的能力，且能被氯霉素抑制。据此认为这些细菌分解胆盐使胃液碱性增加，而胃液碱性增加又有利于细菌过度生长。细菌细胞壁多聚体激活Kupffer细胞，产生炎症介质引起肝损害。由于细菌过度生长，去氧胆酸、石胆酸和乙醛等毒物产生和在肠道吸收增多，亦可能对肝脏产生不可逆损害并促进肝硬化病情发展。各国学者经十余年的研究证明，肠内细菌在一定条件下可穿过粘膜上皮进入肠外组织成为内源性感染源，并把这一现象称为细菌易位。小肠细菌过度生长并转移还可能是肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎和败血症的发病机制之一，这已在门脉高压鼠的动物实验中得到证实。小肠运动异常在门脉高压症的发生、发展中也发挥着重要作用。研究提示，肿瘤坏死因子(TNFα)在肝前性门脉高压鼠的高动力循环形成中起主要作用，推测由于肝硬化门脉高压症引起小肠运动延缓而出现小肠细菌过度生长及细菌易位，细菌易位又可发生菌血症及内毒素血症，内毒素刺激单核-巨噬细胞系统产生TNFα，诱导肝细胞、血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)，引起外周血管扩张、血流量增加、低血压及外周血管阻力下降，心输血量增加，对内源性血管收缩因子反应性降低，导致高动力循环，继而激活肾素—血管紧张素——醛固酮系统，最终导致腹水、肝肾综合征等一系列并发症。
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关于肝硬化患者肠动力异常的研究中，多数认为肝硬化可以引起肠动力异常，而肠动力异常又可使肝硬化的病情进一步加剧，甚至导致严重的并发症。特别是肠动力异常导致细菌过度生长及细菌易位，诱发肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和败血症等，肠动力异常在肝硬化的发展过程中起着推波助澜的作用[3]。目前对于肝硬化肠源性内毒素血症治疗仍无特效的方法，关键是在改善肝细胞功能和降低门脉压力的基础上减少肠道内毒素的产生和吸收，多年来在这方面己积累了较多的经验，如采用肠道选择性抗生素、乳果糖和肠道微生态制剂等均有一定的效果。有作者[4]选用促肠动力药物治疗肝硬化大鼠和肝硬化病人，结果表明也能降低血内毒素水平，提示这可能又是一种可行、有益的治疗肝硬化内毒素血症的辅助措施。促肠动力药物和某些抗生素治疗能改善肠动力，从而降低血清内毒素和血氨水平，在肝硬化治疗中有重要意义。
根据肝硬化患者肠动力异常的症状特点，其辨证大多属于肝脾不和。脾升胃降是脾胃运动的基本形式，是人体消化吸收机能活动的过程，胃肠运动与脾胃的气机升降有直接的相关系。胃为腑，以降为顺；脾为脏，以升为职，二者一升一降的对立统一运动，使胃主受纳水谷、脾主运化水谷精微的功能处于正常状态。同时，脾胃的气机升降与肝胆的疏泄密切相关，肝胆的功能失调，势必影响到脾胃的升降。肝胆属木，脾胃属土，肝失疏泄，无以助脾之升散，最易引起木不疏土或肝脾不和的病理变化，故张仲景在《金匮要略》中曰:“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”若肝脾不和，影响了脾胃的运化功能，可用四逆散等疏肝解郁理脾。四逆散由柴胡、枳实、芍药、甘草组成，具有透解郁热、疏肝理脾之功效，为治疗肝脾不和所致的脘腹不舒常用方剂。有研究[5]发现口服四逆散汤剂对功能性便秘患者的结肠通过时间能产生明显干预作用，使其结肠通过时间、右半结肠通过时间、左半结肠通过时间、乙状结肠直肠通过时间缩短，并以左半结肠时间缩短为主。对四逆散的实验研究[6]也证实，该方剂及其主药柴胡、枳实分煎以及柴胡枳实合煎剂，均可明显增强胃排空及小肠推进功能,而柴胡枳实合煎剂作用较强，以钡放射法证明柴胡枳实合煎剂可明显增强功能性消化不良患者的胃排空及小肠推进功能。
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虽然已经有一些胃肠动力西药应用于临床，但这些药物的疗效和使用范围尚欠理想，而且还存在中枢神经系统、循环系统以及其它副作用，限制了临床广泛应用。笔者近年来在临床上对肝硬化伴血清内毒素升高的患者辨证给予四逆散治疗，并选择一些病例进行了初步观察,发现四逆散除能明显改善嗳气、恶心、腹胀等临床症状外，内毒素水平也有一定幅度下降。由于现阶段进行系统临床观察的病例数较少，目前还不能明确解释两者之间的因果关系，初步推测其原因与四逆散缩短结肠通过时间、提高肠动力有关。我们考虑鉴于肠动力异常对肝硬化患者血清内毒素的不良促进作用，促胃肠动力药物能降低血清内毒素水平，因此可以充分发挥“胃肠动力中药”尤其是四逆散疗效确切、副作用小、临床应用广泛的优势，把握中医疾病“传变”的精髓，重视肝脾之间的病理联系，始终不忘协调脏腑间的功能，以达到最佳疗效。同时还应积极与现代研究手段相结合，进一步探索四逆散对肝硬化患者肠源性内毒素的改善作用，寻找一条新的降低血清内毒素的中医治疗途径，对于提高肝硬化治疗水平必将具有广阔的发展前景。
参考文献
, 百拇医药
[1]Pardo A, Bartoli R, Lorenzo Zuniga V, et al . Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis [J]. Hepatology, 2000, 31(4):858-863
[2] Shindo K, Machida M, Miyakawa K, et al.A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorption [J]. Am J Gastroentero1, 1993, 88(12):2084-2091
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作者单位：330800 江西省高安市中医院1
330817 江西省高安市伍桥卫生院2, 百拇医药(冯根凤 金朝辉 宋国安 罗春香)