rhuCD40L对人结肠癌裸鼠皮下移植瘤的治疗作用(2)
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参见附件。
图1 实验中的裸鼠
2.2 治疗过程中肿瘤生长趋势图见图1(根据治疗过程中所测得的肿瘤体积数据
图1
2.3治疗结束后测量肿瘤体积值见表1。
表1 各组肿瘤体积比较
分组
动物数(n)
瘤体积(㎝3)
A组
10
2.028±0.047
B组
10
0.767±0.007
t=77.18, p<0.05
2.4 治疗结束后各组肿瘤重量比较见表2。
表2 各组肿瘤重量比较
分组
动物数(n)
瘤重(g)
A组
10
1.992±0.224
B组
10
0.982±0.410
t=68.412,p<0.05
3讨论
CD40是肿瘤坏死因子受体( tumor necrosis factor receptor，TNF. R ) 家族的成员， 表达在B淋巴细胞、单核细胞、造血干细胞、树突状细胞(DCs)、内皮细胞、上皮细胞等表面。CD40配体(CD40ligand，CD40L)也称CD154，是肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员，主要由活化的CD4+T淋巴细胞表达。CD40L与CD40的相互作用可以直接抑制人的乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、非小细胞肺癌和鳞状上皮癌等的生长，此作用与 CD40L能够诱导肿瘤细胞的细胞周期阻滞和/或凋亡有关。CD40L还能诱导DCs细胞表型和功能的成熟，可以通过上调共刺激因子的表达及细胞因子的分泌来增强上皮性肿瘤的免疫原性。许多模型中都证明了CD40L具有刺激机体抗肿瘤免疫反应的能力。Rong等报道，使用同时编码癌胚抗原(CEA)和CD40L三聚体的疫苗成功地在CEA转基因小鼠体内诱导出对鼠结肠癌的有效的保护性免疫反应，在这一过程中，观察到未经抗原刺激的T细胞和DCs的活化[3]。在鼠的同源实体瘤模型中，直接将 ADV-CD40L注射入小鼠皮下接种的B-16黑色素瘤、 MCA-1肉瘤或者CT-26结肠癌中，均能在大部分荷瘤鼠得到肿瘤消退的效果[4] 。使用编码 CD40L的复制缺陷型腺病毒(ADV-CD40L)，能够使得慢性 B淋巴细胞白血病细胞和原滤泡淋巴瘤的细胞增强共刺激分子的表达[5][6]。这些细胞刺激T细胞增殖的能力都被显著增强[7]。
rhuCD40L是可溶性重组人的CD40受体配合基，以增加稳定的异白氨酸拉链形式[8]。 体外实验证实rhuCD40L对乳房癌细胞系有明显抑制生长作用，而且活体内实验也证实还能显著增加SCID鼠的生存率[9]。 研究显示，rhuCD40L能抑制人的CD40+卵巢癌SCID老鼠异种移植瘤的生长， rhuCD40L还可增加小于治疗量CDDP的效力[10]。
在国内外该领域的研究基础之上，本项研究以裸鼠为载体，通过动物体内实验证实，rhuCD40L可以抑制人结肠癌的生长，其抗肿瘤机制有待进一步研究。首先，裸鼠先天性缺乏免疫能力，对实验中的药物免疫治疗功能干扰较小。其次，该实验的用药途径采用肿瘤周围皮下注射，该途径能通过药物在肿瘤周围吸收后直接作用于肿瘤内的受体，缩短了治疗时间，发挥了更强的药物作用。在药物治疗结束后，通过测量肿瘤大小与瘤重，证实了药物对肿瘤的治疗作用。本实验还证实，rhuCD40L对实验动物的饮食、精神、活动、体重、大小便等情况影响较小，因此可以预想，rhuCD40L用于人体抗肿瘤治疗过程中，可能对机体也不会导致明显的损害作用。因此，rhuCD40L作为一种肿瘤的辅助治疗药物，将在人类结肠癌的免疫治疗方面开辟广阔的前景。
参考文献
[1]Paulie S, Rose ′n A, Ehlin-Henrikisson B, et al. The human B lymphocyte and carcinoma antigen, CDw40, is a phospho-protein involved in growth signal transduction. J Immunol.1989;142:590–595.
[2] Armitage RJ, Sato TA, Macduff BM, et al. Identification of a source of biologically active CD40 ligand. Eur J Immunol.1992;22:2071–2076.
[3] Xiang R， Primus FJ，Ruehlmann JM，et a1. A dual-function DNA vaccineencoding carcinecmbryonic antigen and CD40 ligand trimer induces T cell- media- ted protective immunity against colon cancer in carcinoembryonicantigen-transgenic mice[J].J Immunol，2001，167(8)：4560-4565.
[4] Tong AW，Stone MJ. Prospects for CD40-directed experimental therapy ofhumancancer [J].Cancer Gene Ther，2003，10(1)：1-13.
[5] Kato K， Cantwell MJ ......
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