低分子量肝素在急危重病中的应用进展
【摘要】低分子肝素(LMWH)是由普通肝素(UFH)分离得到的一些组分或裂解后产生的片段，其抗栓作用优于普通肝素，而对出血和血小板功能无明显影响，因此，临床应用的适应症不断扩大，广泛应用于血栓性疾病和其他高凝状态的疾病。现就LMWH在急诊急救中的应用作一综述。
【关键词】低分子肝素；急危重病；综述
【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0273-02
八十年代初低分子量肝素(LMWH)被研制成功并应用于临床，与普通肝素(UFH)相比具有相同的抗血栓活性，半衰期长，生物利用度高，但出血危险性降低。目前，国内外LMWH的临床应用日益广泛，特别是对急危重病的抢救显示出良好的临床效果。近几年我们应用LMWH治疗急性缺血性中风、不稳定型心绞痛、急性肺栓塞等急危重症，取得了较好的效果，结合中外文献综述如下。
1急性缺血性中风
郑锦志[1]用LMWH腹壁皮下注射治疗急性缺血性中风30例，以低分子右旋糖酐静滴治疗24例作对照，结果LMWH组与对照组的显效率分别为66.7%与45.8%(p<0.05)，总有效率分别为86.7%与66.7%(p<0.05)，LMWH组功能恢复明显优于对照组(p<0.05)，LMWH组17例治疗后与治疗前作CT检查，显示脑梗塞灶体积明显缩小(p<0.01)，治疗中未出现自发性出血。综上所述，应用LMWH治疗急性缺血性中风病人有较肯定的疗效，且方法简便、易行、安全。
2不稳定心绞痛
HirshJ等[2]报道将221例不稳定心绞痛患者分为3组：第一组73例，用生理盐水(NS)滴注作为安慰剂；第二组70例，用uFH400IU/kg/d，持续滴注，以APTT监测；第三组68例，用LMWH214AXaICU/Kg，每天2次，皮下注射，并加用NS滴注作为安慰剂；以上三组均用阿司匹林(ASA)200mg/d,po。观察指标有再发心绞痛、心肌梗塞、严重出血及死亡。结果显示：再发心绞痛和心肌梗塞的发生率第一组为37%和9.6%；第二组为44%和10%；第三组为21%和1.4%；严重出血2例(0.29%),均见于第二组；研究显示，不稳定心绞痛急性发作期，LMWH加ASA的疗效较显著优于单用ASA或ASA加uFH。张劲林[4]观察了11例不稳定心绞痛患者在常规抗心绞痛治疗基础上给予LMWH治疗的疗效，其心绞痛缓解率达90.9%，心电图改善率达81.9%,除1例注射处出现局部瘀斑外，未见不良反应，表明低分子量肝素对不稳定型心绞痛有较好的疗效和安全性。
3弥散性血管内凝血(DIC)
DIC是一种临床出血综合征。目前主要用uFH来抑制病理性凝血过程，但其副作用极为明显；此外，uFH对AT-Ⅲ具有高度依赖性，而DIC患者AT-Ⅲ的血浆含量常减少，故不能达到完全抗凝的目的。最近，VerhaegheR.[3]应用LMWH与uFH治疗124例DIC患者的研究结果，其中61例为LMWH组，用药剂量每天75抗FXaICU/Kg；63例为uFH组，用药剂量为每天240IU/kg，两组均连续5天作静脉滴注。结果发现：LMWH组为33.3%的患者出血症状明显改善，而uFH组为18.5%；脏器出血改善率，LMWH组为20%，而uFH组为8.2%；凝血及纤维指标改善率，LMWH组为32.5%，而uFH组为10.9%；LMWH组治疗中无一例死亡，而uFH组死亡5例(7.8%)，两组间差异显著。
4深静脉血栓形成(DVT)
Hull等[4]对432例DVT患者使用LMWH作为治疗DVT的研究，其中213例为LMWH组，剂量为175抗因子XaIU/kg,每天静脉注射1次；219例患者使用uFH剂量为500u/kg每天1次静脉注射，均6天为1疗程。结果发现：前组6/213(2.8%)、后组15/219(6.8%)出现新血栓形成；并发出血率：前组1/213(0.47%),后组11/219(5.0%)，两组间差异显著，由此可见，LMWH在治疗DVT时，以每天低于200抗因子XaIU/kg的剂量具有良好的效果和安全性。
5急性肺栓塞的应用
LMWH首次用于治疗肺栓塞始于1992年，1997年报道的一项大样本随机临床研究[5]显示，LMWH与UFH治疗肺栓塞的12周复发率一致，均为5.9%,但LMWH能够明显降低患者的医疗费用，尽管LMWH药物价格贵于UFH。近期完成的大样本前瞻性试验，更是表明LMWH联合口服抗凝药治疗急性肺栓塞能明显降低其病死率，其统计资料显示未结受治疗的急性肺栓塞患者病死率为30.9%～35%,而接受LMWH加口服抗凝药治疗组病死率降至1.5%～23%.
6作用机理的研究
LMWH是通过影响某些止血途径而发挥药理作用的，LMWH在AT-Ⅲ和HC-Ⅱ的介导下，对FXa具有强抑制作用，而对FⅡa抑制作用弱[6]，并促进酶-抑制物如凝血酶-抗凝血酶(TAT)及(或)FXa-抗凝血酶(FXa-AT)的形成，发挥其抗血栓功能，而不明显延长APTT。此外，LMWH可作用于血管葡浆糖，加速膜结合物质的释放，从而改变血栓的状态。
7实验监测及副作用
每种LMWH由于存在化学及生物学上的差异，致使实验室监测指标不尽一致。文献报道[7]LMWH注射后，其抗血栓作用可持续24小时,但用药6小时内，常规实验室检查无任何改变，此外这些实验室测定值与药物的有效性及出血副作用无良好相关关系。有关LMWH的副作用，目前文献报道较少，个别患者可能出现发热、皮疹等，尚未发现特殊不良反应。
8展望
LMWH是从uFH中分级提纯出来的一种较新抗凝剂，其分子量为3000~7000，生物利用度高，几乎是100%，半衰期长，量效关系明确，副作用少，使用方便等优点，为急危重病的救治开辟了新的途径。随着对LMWH生化及药理学的研究，必将推动LMWH在急危重病救治中的应用，显示出较好的临床使用前景。
参考文献
[1]郑锦志，黄鉴政，张佩利，等.低分子量肝素治疗急性脑梗塞的临床研究.浙江医科大学学报，1998，27(3)：133
[2]HirshJ,LevineMN.Low-molecular-weightheparin[J].Blood,79:17
[3]VerhaegheR.Theuseoflow-molecular-weightheparinsinDIC.ActaCardiol,1998,53:15
[4]Hull,Makimotok,Yamamotoh,etat.Theeffect.TheNewEnglandJournalofmedicinevol,1997,9,337
[5]BrandiesDPl.AcenocoualoneintheinitialtofthrombosisMed,1992,327(21):1485-1489
[6]王福清，13张天民.低分子肝素研究近况.中华医药杂志，141993，1528：
[7]吴笃初，乔健，姚景莉，等.低分子量肝素治疗急性缺血性中风疗效和安全性.中国临床药学杂志，1998，7(3)：126, http://www.100md.com(高青)
【关键词】低分子肝素；急危重病；综述
【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0273-02
八十年代初低分子量肝素(LMWH)被研制成功并应用于临床，与普通肝素(UFH)相比具有相同的抗血栓活性，半衰期长，生物利用度高，但出血危险性降低。目前，国内外LMWH的临床应用日益广泛，特别是对急危重病的抢救显示出良好的临床效果。近几年我们应用LMWH治疗急性缺血性中风、不稳定型心绞痛、急性肺栓塞等急危重症，取得了较好的效果，结合中外文献综述如下。
1急性缺血性中风
郑锦志[1]用LMWH腹壁皮下注射治疗急性缺血性中风30例，以低分子右旋糖酐静滴治疗24例作对照，结果LMWH组与对照组的显效率分别为66.7%与45.8%(p<0.05)，总有效率分别为86.7%与66.7%(p<0.05)，LMWH组功能恢复明显优于对照组(p<0.05)，LMWH组17例治疗后与治疗前作CT检查，显示脑梗塞灶体积明显缩小(p<0.01)，治疗中未出现自发性出血。综上所述，应用LMWH治疗急性缺血性中风病人有较肯定的疗效，且方法简便、易行、安全。
2不稳定心绞痛
HirshJ等[2]报道将221例不稳定心绞痛患者分为3组：第一组73例，用生理盐水(NS)滴注作为安慰剂；第二组70例，用uFH400IU/kg/d，持续滴注，以APTT监测；第三组68例，用LMWH214AXaICU/Kg，每天2次，皮下注射，并加用NS滴注作为安慰剂；以上三组均用阿司匹林(ASA)200mg/d,po。观察指标有再发心绞痛、心肌梗塞、严重出血及死亡。结果显示：再发心绞痛和心肌梗塞的发生率第一组为37%和9.6%；第二组为44%和10%；第三组为21%和1.4%；严重出血2例(0.29%),均见于第二组；研究显示，不稳定心绞痛急性发作期，LMWH加ASA的疗效较显著优于单用ASA或ASA加uFH。张劲林[4]观察了11例不稳定心绞痛患者在常规抗心绞痛治疗基础上给予LMWH治疗的疗效，其心绞痛缓解率达90.9%，心电图改善率达81.9%,除1例注射处出现局部瘀斑外，未见不良反应，表明低分子量肝素对不稳定型心绞痛有较好的疗效和安全性。
3弥散性血管内凝血(DIC)
DIC是一种临床出血综合征。目前主要用uFH来抑制病理性凝血过程，但其副作用极为明显；此外，uFH对AT-Ⅲ具有高度依赖性，而DIC患者AT-Ⅲ的血浆含量常减少，故不能达到完全抗凝的目的。最近，VerhaegheR.[3]应用LMWH与uFH治疗124例DIC患者的研究结果，其中61例为LMWH组，用药剂量每天75抗FXaICU/Kg；63例为uFH组，用药剂量为每天240IU/kg，两组均连续5天作静脉滴注。结果发现：LMWH组为33.3%的患者出血症状明显改善，而uFH组为18.5%；脏器出血改善率，LMWH组为20%，而uFH组为8.2%；凝血及纤维指标改善率，LMWH组为32.5%，而uFH组为10.9%；LMWH组治疗中无一例死亡，而uFH组死亡5例(7.8%)，两组间差异显著。
4深静脉血栓形成(DVT)
Hull等[4]对432例DVT患者使用LMWH作为治疗DVT的研究，其中213例为LMWH组，剂量为175抗因子XaIU/kg,每天静脉注射1次；219例患者使用uFH剂量为500u/kg每天1次静脉注射，均6天为1疗程。结果发现：前组6/213(2.8%)、后组15/219(6.8%)出现新血栓形成；并发出血率：前组1/213(0.47%),后组11/219(5.0%)，两组间差异显著，由此可见，LMWH在治疗DVT时，以每天低于200抗因子XaIU/kg的剂量具有良好的效果和安全性。
5急性肺栓塞的应用
LMWH首次用于治疗肺栓塞始于1992年，1997年报道的一项大样本随机临床研究[5]显示，LMWH与UFH治疗肺栓塞的12周复发率一致，均为5.9%,但LMWH能够明显降低患者的医疗费用，尽管LMWH药物价格贵于UFH。近期完成的大样本前瞻性试验，更是表明LMWH联合口服抗凝药治疗急性肺栓塞能明显降低其病死率，其统计资料显示未结受治疗的急性肺栓塞患者病死率为30.9%～35%,而接受LMWH加口服抗凝药治疗组病死率降至1.5%～23%.
6作用机理的研究
LMWH是通过影响某些止血途径而发挥药理作用的，LMWH在AT-Ⅲ和HC-Ⅱ的介导下，对FXa具有强抑制作用，而对FⅡa抑制作用弱[6]，并促进酶-抑制物如凝血酶-抗凝血酶(TAT)及(或)FXa-抗凝血酶(FXa-AT)的形成，发挥其抗血栓功能，而不明显延长APTT。此外，LMWH可作用于血管葡浆糖，加速膜结合物质的释放，从而改变血栓的状态。
7实验监测及副作用
每种LMWH由于存在化学及生物学上的差异，致使实验室监测指标不尽一致。文献报道[7]LMWH注射后，其抗血栓作用可持续24小时,但用药6小时内，常规实验室检查无任何改变，此外这些实验室测定值与药物的有效性及出血副作用无良好相关关系。有关LMWH的副作用，目前文献报道较少，个别患者可能出现发热、皮疹等，尚未发现特殊不良反应。
8展望
LMWH是从uFH中分级提纯出来的一种较新抗凝剂，其分子量为3000~7000，生物利用度高，几乎是100%，半衰期长，量效关系明确，副作用少，使用方便等优点，为急危重病的救治开辟了新的途径。随着对LMWH生化及药理学的研究，必将推动LMWH在急危重病救治中的应用，显示出较好的临床使用前景。
参考文献
[1]郑锦志，黄鉴政，张佩利，等.低分子量肝素治疗急性脑梗塞的临床研究.浙江医科大学学报，1998，27(3)：133
[2]HirshJ,LevineMN.Low-molecular-weightheparin[J].Blood,79:17
[3]VerhaegheR.Theuseoflow-molecular-weightheparinsinDIC.ActaCardiol,1998,53:15
[4]Hull,Makimotok,Yamamotoh,etat.Theeffect.TheNewEnglandJournalofmedicinevol,1997,9,337
[5]BrandiesDPl.AcenocoualoneintheinitialtofthrombosisMed,1992,327(21):1485-1489
[6]王福清，13张天民.低分子肝素研究近况.中华医药杂志，141993，1528：
[7]吴笃初，乔健，姚景莉，等.低分子量肝素治疗急性缺血性中风疗效和安全性.中国临床药学杂志，1998，7(3)：126, http://www.100md.com(高青)