细菌生物被膜耐药机制及防治
【中图分类号】Q26【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2012)05-0069-02
1细菌生物被膜的概念
生物被膜(biofilm，BF)是一种微生物聚集群体，是微生物为了适应生存环境粘附于非生物或活性组织表面，并分泌多糖基质，纤维蛋白，脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互念连并将自身克隆聚集包绕其中形成膜状物。细菌形成BF后，无论从形态结构、生理生化特性、对抗菌药物的敏感性等都与浮游生长的细菌显著不同。由于BF的存在，是被膜内细菌能够逃逸机体免疫系统的清除和抗生素的杀伤，成为潜在的感染源，造成临床上感染的反复发作。
2生物被膜的结构及形成
只要条件允许，任何细菌都可形成生物被膜，只是有些细菌更容易形成生物被膜，如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。由于大多数多糖蛋白复合物带负电荷，可从周围环境中吸引各种有机物和无机物，所以不同细菌及不同环境下BBF形态有所不同，如铜绿假单胞菌表面形成一种柔韧的、有一定厚度的、并突向介质内的多糖蛋白复合物；而克雷伯杆菌的多糖复合物则僵硬的且均匀完整地分布于细菌表面。
, 百拇医药
3生物被膜耐药性机制，致病特点
在BF相关性感染中，细菌一部分以浮游生长的形式存在，一部分以BF的形式存在。有效浓度的抗菌药物能迅速杀死浮游生长的细菌和BF表面的细菌，但对BF深处的细菌却难以有效。研究表明，被膜内细菌的耐药机制与单个细菌不同，是建立在生物被膜多细胞集聚结构基础上，一旦被膜结构被破坏，这种耐药性就随之消失其耐药机制可能有以下几点：
①由于细菌产生的藻酸盐多糖蛋白基质形成的屏障保护作用，使有效的抗菌药物难以穿透BF并且屏障中带有大量阴离子能通过某些共价键吸附带有阳性离子的药物，这使抗菌药达到被膜深处杀菌，抑菌浓度大大减少。②被膜结构中不同位置的细菌生理状态，代谢状态各不相同。由于BF内营养限制，缺氧导致细菌进入静止状态或休眠状态，对抗生素极不敏感，所以在任何时候都能有一部分细菌得以存活。③藻酸盐能阻断中性粒细胞的钙通道，使之无法表达与趋化性有关的受体，使中性粒细胞的趋化性减弱，吞噬作用减弱，细菌从而逃避机体的免疫攻击。④生物被膜形成后，细菌有充足的时间来开启耐药基因，研究表明内酰胺酶的产量大大高于浮游菌。这些抗菌药物水解酶的增加进一步增加细菌耐药性。⑤细菌密度感应系统是细菌通过监测其群体的细胞密度来调节其特定的基因表达，以保证BF中营养物质的运输和废物的排出，避免细菌过度生长而造成空间和营养物质缺乏。关于BF内信号转导相关的基因表达是目前研究的热点，但高密度信号或者数量感应的具体耐药作用机制目前尚不明确。
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细菌生物被膜的致病机制：细菌生物被膜的致病表现在以下两方面：第一，从生物被膜脱落下的裸菌可以直接感染机体，导致慢性感染急性发作。第二，藻酸盐引起的变态反应和免疫复合物的沉积在细菌生物被膜的致病过程中起重要作用。
4生物被膜相关感染的防治
生物被膜相关感染疾病的防治非常困难，目前主要通过抑制生物被膜的形成和对已形成稳态的生物被膜用能穿透的杀菌剂来治疗。
抗菌药物选用：在BF开始形成的72小时内，由于未形成稳态，对各种抗菌药物相对比较敏感，治疗效果较好，可应用敏感抗生素来阻止或破坏生物被膜的形成。对于已经形成稳态的生物被膜，治疗极为棘手。主要应用大剂量或渗透性强的抗菌药物。氟喹诺酮类，大环内酯类是目前有效的治疗生物被膜菌感染的方案。生物被膜内细菌由于藻酸盐层的屏蔽作用，大多数抗生素皆不能穿透藻酸盐层而作用于膜内细菌。氟喹诺酮类抗生素包括环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星等，对生物被膜的渗透作用最强，在一定程度能杀死部分生物被膜菌，但常规剂量难以彻底清除生物被膜菌，大环内酯类药物可以通过干扰甘露聚糖脱氢酶合成等方式减少藻酸盐的合成，从而破坏藻酸盐多糖蛋白复合物的结构，在被膜上形成孔穴，使自己或其他抗菌药物进入被膜内层。克拉霉素和阿奇霉素与加替沙星联用可促进后者对BF膜的穿透。另外，人们发现尿激酶、蚓激酶能在一定程度上破坏BF，大蒜素，金银花，鱼腥草联合抗生素对BF有效。
总之，随着现代医学技术的发展，BF相关难治性感染日益增多。目前应用的抗菌药物并不能完全清除细菌生物被膜，故新的有效药物和治疗途径有待进一步研究与开发。参考文献
[1]Costerton JW， Leandowski Z，Caldwell DE ，et al.Microbialbiofilm[J].Annu Rev Microbiol，1995，49：711
[2]Davies D.Understanding bio lm resistance to antibacterial agents.Nat Rev Drug Discov，2003，2(2)：114-122, http://www.100md.com(李响)
1细菌生物被膜的概念
生物被膜(biofilm，BF)是一种微生物聚集群体，是微生物为了适应生存环境粘附于非生物或活性组织表面，并分泌多糖基质，纤维蛋白，脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互念连并将自身克隆聚集包绕其中形成膜状物。细菌形成BF后，无论从形态结构、生理生化特性、对抗菌药物的敏感性等都与浮游生长的细菌显著不同。由于BF的存在，是被膜内细菌能够逃逸机体免疫系统的清除和抗生素的杀伤，成为潜在的感染源，造成临床上感染的反复发作。
2生物被膜的结构及形成
只要条件允许，任何细菌都可形成生物被膜，只是有些细菌更容易形成生物被膜，如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。由于大多数多糖蛋白复合物带负电荷，可从周围环境中吸引各种有机物和无机物，所以不同细菌及不同环境下BBF形态有所不同，如铜绿假单胞菌表面形成一种柔韧的、有一定厚度的、并突向介质内的多糖蛋白复合物；而克雷伯杆菌的多糖复合物则僵硬的且均匀完整地分布于细菌表面。
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3生物被膜耐药性机制，致病特点
在BF相关性感染中，细菌一部分以浮游生长的形式存在，一部分以BF的形式存在。有效浓度的抗菌药物能迅速杀死浮游生长的细菌和BF表面的细菌，但对BF深处的细菌却难以有效。研究表明，被膜内细菌的耐药机制与单个细菌不同，是建立在生物被膜多细胞集聚结构基础上，一旦被膜结构被破坏，这种耐药性就随之消失其耐药机制可能有以下几点：
①由于细菌产生的藻酸盐多糖蛋白基质形成的屏障保护作用，使有效的抗菌药物难以穿透BF并且屏障中带有大量阴离子能通过某些共价键吸附带有阳性离子的药物，这使抗菌药达到被膜深处杀菌，抑菌浓度大大减少。②被膜结构中不同位置的细菌生理状态，代谢状态各不相同。由于BF内营养限制，缺氧导致细菌进入静止状态或休眠状态，对抗生素极不敏感，所以在任何时候都能有一部分细菌得以存活。③藻酸盐能阻断中性粒细胞的钙通道，使之无法表达与趋化性有关的受体，使中性粒细胞的趋化性减弱，吞噬作用减弱，细菌从而逃避机体的免疫攻击。④生物被膜形成后，细菌有充足的时间来开启耐药基因，研究表明内酰胺酶的产量大大高于浮游菌。这些抗菌药物水解酶的增加进一步增加细菌耐药性。⑤细菌密度感应系统是细菌通过监测其群体的细胞密度来调节其特定的基因表达，以保证BF中营养物质的运输和废物的排出，避免细菌过度生长而造成空间和营养物质缺乏。关于BF内信号转导相关的基因表达是目前研究的热点，但高密度信号或者数量感应的具体耐药作用机制目前尚不明确。
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细菌生物被膜的致病机制：细菌生物被膜的致病表现在以下两方面：第一，从生物被膜脱落下的裸菌可以直接感染机体，导致慢性感染急性发作。第二，藻酸盐引起的变态反应和免疫复合物的沉积在细菌生物被膜的致病过程中起重要作用。
4生物被膜相关感染的防治
生物被膜相关感染疾病的防治非常困难，目前主要通过抑制生物被膜的形成和对已形成稳态的生物被膜用能穿透的杀菌剂来治疗。
抗菌药物选用：在BF开始形成的72小时内，由于未形成稳态，对各种抗菌药物相对比较敏感，治疗效果较好，可应用敏感抗生素来阻止或破坏生物被膜的形成。对于已经形成稳态的生物被膜，治疗极为棘手。主要应用大剂量或渗透性强的抗菌药物。氟喹诺酮类，大环内酯类是目前有效的治疗生物被膜菌感染的方案。生物被膜内细菌由于藻酸盐层的屏蔽作用，大多数抗生素皆不能穿透藻酸盐层而作用于膜内细菌。氟喹诺酮类抗生素包括环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星等，对生物被膜的渗透作用最强，在一定程度能杀死部分生物被膜菌，但常规剂量难以彻底清除生物被膜菌，大环内酯类药物可以通过干扰甘露聚糖脱氢酶合成等方式减少藻酸盐的合成，从而破坏藻酸盐多糖蛋白复合物的结构，在被膜上形成孔穴，使自己或其他抗菌药物进入被膜内层。克拉霉素和阿奇霉素与加替沙星联用可促进后者对BF膜的穿透。另外，人们发现尿激酶、蚓激酶能在一定程度上破坏BF，大蒜素，金银花，鱼腥草联合抗生素对BF有效。
总之，随着现代医学技术的发展，BF相关难治性感染日益增多。目前应用的抗菌药物并不能完全清除细菌生物被膜，故新的有效药物和治疗途径有待进一步研究与开发。参考文献
[1]Costerton JW， Leandowski Z，Caldwell DE ，et al.Microbialbiofilm[J].Annu Rev Microbiol，1995，49：711
[2]Davies D.Understanding bio lm resistance to antibacterial agents.Nat Rev Drug Discov，2003，2(2)：114-122, http://www.100md.com(李响)