臌胀片在HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎治疗中的减毒增效作用(1)
摘要：目的 观察臌胀片在乙肝e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型病毒性肝炎治疗中的减毒增效作用。方法 将80例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组(臌胀片联合替比夫定)和对照组(替比夫定)，均治疗1年，观察治疗前后2组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乙肝病毒-DNA(HBV-DNA)阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清学转换率、血清肌酸激酶(CK)水平及安全性。结果 治疗48周后，治疗组ALT、AST、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率均优于对照组(P<0.05)。2组患者均有CK升高，其中治疗组13例(32.5%)，对照组24例(60.0%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 臌胀片与替比夫定联合用药后，其减毒增效作用显著。
关键词：慢性乙型病毒性肝炎；乙肝e抗原；臌胀片；替比夫定；减毒增效
慢性乙型病毒性肝炎(以下简称“乙肝”)治疗的关键是抗病毒，最大限度地长期抑制或清除病毒，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量并延长生存时间[1]。目前，我国应用慢性乙肝抗病毒治疗的核苷(酸)类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦，其中替比夫定为高度特异性抑制乙肝病毒(HBV)复制的左旋核苷类似物，具有抗病毒能力强、起效快、相对较高的乙肝e抗原(HBeAg)血清转换率(对HBeAg阳性慢性乙肝患者而言)、耐药率低等优点[2-4]。然而，近年来有关替比夫定相关性肌酸激酶(CK)升高及肌病报道也引起了临床的关注，在一定程度上限制了其临床应用。我们运用臌胀片联合替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，基金项目：河南省中医药继承与创新专项(072103810804)
观察其抗病毒疗效及对CK的影响。
1 临床资料
1.1 一般资料
80例均为2010年1月-2012年1月在河南省中医药研究院附属医院肝病科就诊的慢性乙肝患者，按1∶1比例，由SAS统计软件包模拟产生随机数字表，按照患者就诊的顺序，根据随机数序号依次进入治疗组和对照组。治疗组40例中，男23例，女17例；年龄24～58岁，平均(34.0±9.1)岁；病程2～18年，平均(6.3±3.1)年。对照组40例中，男22例，女18例；年龄23～56岁，平均(33.0±9.2)岁；病程2.5～17年，平均(5.8±2.2)年。2组患者年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断标准
依据2005年中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。①慢性乙肝病史6个月以上，血清乙肝表面抗原(HBsAg)阳性；②2×正常值上限(ULN)≤丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤10×ULN，总胆红素<2×ULN；③105 copies/mL≤HBV-DNA≤109 copies/mL。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中脾虚血瘀证诊断标准。主症：脘腹胀满、胁肋刺痛或胀痛；次症：食欲不振，倦怠乏力，肝脾肿大，面色晦黯，肝掌，蜘蛛痣；舌脉：舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉弦涩或涩。
1.4 纳入标准
①符合上述诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～60岁；③签署知情同意书，配合医师调研，且能完成必要的临床项目。
1.5 排除标准
①有失代偿肝病者；②甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎重叠感染者；③药物性、免疫性、酒精、遗传性等其他原因所致肝病和肝癌患者；④已经诊断或怀疑有肌炎或肌病者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥半年内接受过抗病毒药物及免疫调节治疗的患者；⑦年龄<18岁或>60岁；⑧严重心、脑疾患和不稳定糖尿病患者。
2 方法
2.1 治疗方法
治疗组给予臌胀片(由丹参、赤芍、当归、郁金、龟甲、鳌甲等组成，河南省奥林特制药厂提供，豫药制字z04010213)，每日3次，每次8片；替比夫定600 mg(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20070028)，每日1次，口服。对照组单纯服用替比夫定600 mg，每日1次，口服。疗程均为1年，治疗期间不使用其他保肝降酶、抗病毒及免疫调节药物。
2.2 观察指标与方法
①疗效性指标：肝功能，HBV-DNA(采用荧光PCR法检测)，血清CK，乙肝五项指标(采用ELISA法检查)。临床症状和体征。肝功能、CK分别于入选时及治疗4、12、24、48周时检查；HBV-DNA、乙肝标记物分别于入选时及治疗12、24、48周检查；临床症状、体征等每月检测1次，并记录不良反应。②安全性指标：血、粪、尿常规，肾功能，心电图，分别于入选时和结束时各检查1次。所有实验室指标均由河南省中医药研究院附属医院检验科进行检测。
2.3 疗效标准
参照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。主要疗效评估指标为HBV-DNA及HBeAg阴转率、HBeAg/HbeAb血清学转换率；次要疗效评估指标包括血清ALT变化情况。完全应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换。部分应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA<105 copies/mL， HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者无HBeAg血清学转换。无应答：未达到以上应答者。
2.4 药物相关性肌酸激酶升高的毒性分级
目前世界卫生组织尚无统一分级标准，参照文献[7-9]，将替比夫定相关CK水平升高分为4级：1级为(3～5)×ULN，2级为(5～7)×ULN，3级为(7～10)×ULN，4级为≥10×ULN。, 百拇医药(王会丽等)
关键词：慢性乙型病毒性肝炎；乙肝e抗原；臌胀片；替比夫定；减毒增效
慢性乙型病毒性肝炎(以下简称“乙肝”)治疗的关键是抗病毒，最大限度地长期抑制或清除病毒，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量并延长生存时间[1]。目前，我国应用慢性乙肝抗病毒治疗的核苷(酸)类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦，其中替比夫定为高度特异性抑制乙肝病毒(HBV)复制的左旋核苷类似物，具有抗病毒能力强、起效快、相对较高的乙肝e抗原(HBeAg)血清转换率(对HBeAg阳性慢性乙肝患者而言)、耐药率低等优点[2-4]。然而，近年来有关替比夫定相关性肌酸激酶(CK)升高及肌病报道也引起了临床的关注，在一定程度上限制了其临床应用。我们运用臌胀片联合替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，基金项目：河南省中医药继承与创新专项(072103810804)
观察其抗病毒疗效及对CK的影响。
1 临床资料
1.1 一般资料
80例均为2010年1月-2012年1月在河南省中医药研究院附属医院肝病科就诊的慢性乙肝患者，按1∶1比例，由SAS统计软件包模拟产生随机数字表，按照患者就诊的顺序，根据随机数序号依次进入治疗组和对照组。治疗组40例中，男23例，女17例；年龄24～58岁，平均(34.0±9.1)岁；病程2～18年，平均(6.3±3.1)年。对照组40例中，男22例，女18例；年龄23～56岁，平均(33.0±9.2)岁；病程2.5～17年，平均(5.8±2.2)年。2组患者年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断标准
依据2005年中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。①慢性乙肝病史6个月以上，血清乙肝表面抗原(HBsAg)阳性；②2×正常值上限(ULN)≤丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤10×ULN，总胆红素<2×ULN；③105 copies/mL≤HBV-DNA≤109 copies/mL。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中脾虚血瘀证诊断标准。主症：脘腹胀满、胁肋刺痛或胀痛；次症：食欲不振，倦怠乏力，肝脾肿大，面色晦黯，肝掌，蜘蛛痣；舌脉：舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉弦涩或涩。
1.4 纳入标准
①符合上述诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～60岁；③签署知情同意书，配合医师调研，且能完成必要的临床项目。
1.5 排除标准
①有失代偿肝病者；②甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎重叠感染者；③药物性、免疫性、酒精、遗传性等其他原因所致肝病和肝癌患者；④已经诊断或怀疑有肌炎或肌病者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥半年内接受过抗病毒药物及免疫调节治疗的患者；⑦年龄<18岁或>60岁；⑧严重心、脑疾患和不稳定糖尿病患者。
2 方法
2.1 治疗方法
治疗组给予臌胀片(由丹参、赤芍、当归、郁金、龟甲、鳌甲等组成，河南省奥林特制药厂提供，豫药制字z04010213)，每日3次，每次8片；替比夫定600 mg(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20070028)，每日1次，口服。对照组单纯服用替比夫定600 mg，每日1次，口服。疗程均为1年，治疗期间不使用其他保肝降酶、抗病毒及免疫调节药物。
2.2 观察指标与方法
①疗效性指标：肝功能，HBV-DNA(采用荧光PCR法检测)，血清CK，乙肝五项指标(采用ELISA法检查)。临床症状和体征。肝功能、CK分别于入选时及治疗4、12、24、48周时检查；HBV-DNA、乙肝标记物分别于入选时及治疗12、24、48周检查；临床症状、体征等每月检测1次，并记录不良反应。②安全性指标：血、粪、尿常规，肾功能，心电图，分别于入选时和结束时各检查1次。所有实验室指标均由河南省中医药研究院附属医院检验科进行检测。
2.3 疗效标准
参照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。主要疗效评估指标为HBV-DNA及HBeAg阴转率、HBeAg/HbeAb血清学转换率；次要疗效评估指标包括血清ALT变化情况。完全应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换。部分应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA<105 copies/mL， HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者无HBeAg血清学转换。无应答：未达到以上应答者。
2.4 药物相关性肌酸激酶升高的毒性分级
目前世界卫生组织尚无统一分级标准，参照文献[7-9]，将替比夫定相关CK水平升高分为4级：1级为(3～5)×ULN，2级为(5～7)×ULN，3级为(7～10)×ULN，4级为≥10×ULN。, 百拇医药(王会丽等)
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