伊明洋，关建新，闫丽祯，倪园园，王至婉

    1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450046；3.河南省中医药防治呼吸病重点实验室，河南 郑州 450046；4.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

    证候是中医理论体系的核心内容，证候演变规律研究是中医证候研究的重要组成部分[1]，病证结合深入研究证候演变规律对构建新的辨证论治体系并提高辨证论治水平具有重要意义[2]。纵向研究作为临床试验研究设计方法之一，具有较强的时间序列性及因果逻辑关系，被广泛应用于证候演变规律研究领域。然而个体化试验设计下产生的大量非线性重复测量数据往往无法得到合理有效的处理[3]，基于此，本文提出使用非线性混合效应模型处理证候演变规律纵向研究数据，以期为解决该领域方法学难题提供思路。

    1 证候演变规律纵向研究数据特征

    1.1 纵向研究特征及优势

    纵向研究是一种前瞻性研究，因在前、果在后，易得出基于逻辑的因果判断，在证候演变规律研究中选择疾病发展过程中的关键时点作为观察节点，采用多时点重复测量或队列研究等方式对证候变化进行纵向研究，可描述事物的连续性变化过程，研究结果更具可靠性和科学性，是证候演变规律研究的最佳方法[4]。其优势在于：①可反映样本个体间的差异，观察影响不同个体间差异的因素，如地域、年龄、职业等。②可系统观察人从未发病到发病及好转乃至痊愈的全过程，更加贴近疾病发生发展的真实过程，研究结果可靠性更强。③较横断面研究，纵向研究更有效能，即若达到相同的统计效能，纵向研究所需的样本量往往少于横断面研究，究其原因是纵向研究中同一受试者的不同重复测量值并不完全相关[5]。④在纵向研究中，每个受试者都能与自身对照，一般来说，内部变异要小于个体间的变异，所得到的研究结果会更加敏感[6]。张明雪等[7]通过纵向研究分析冠心病合并高血压患者4个阶段证候变化，0～1期向肝肾阴虚、气火失调证转变，1～2期逐渐转变为痰热扰心、络虚阳升证，2～3期发展为土虚木亢证及肝阳化风证。李伟珂等[8]将慢性阻塞性肺疾病分为急性加重期、危险窗期和稳定期，纵向研究证候要素演变规律发现，从急性加重期到稳定期总体呈现由实到虚的趋势，痰热逐渐演变为痰湿直至完全消失，气虚贯穿疾病始终，在发展过程中逐渐变为气阴两虚，兼有血瘀。

    1.2 纵向研究数据特点

    证候演变规律研究中所采集的纵向数据有以下特点：①时间序列性。主要研究随时间变化证候的演变情况 ......