中药含砷药剂治疗白血病的研究概况(1)
近年来,含砷中药制剂治疗白血病,尤其是急性早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病已引起了国内外学者的高度兴趣,中国科技报头版载文“中国血液学工作者获得重大突破”,主要指含砷中药,因此成为当代血液肿瘤学研究的热门课题,现将近年来的研究概况作一综述。
1中药含砷剂的概述
1.1一般特性含砷中药制剂主要包括雄黄、砒石和
砒霜。
1.1.1雄黄主要成分为二硫化二砷(As2S2,As4O4),辛、温、苦;有大毒,归心、肝、胃经。具有解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟的功能[1]。
1.1.2砒石主含三氧化二砷(As2O3),大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。外用蚀疮去腐,内服截疟,祛痰平喘。
1.1.3砒霜为纯净的As2O3,大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。具有劫痰,杀虫,蚀腐肉的功能。
, 百拇医药
1.2药理作用研究表明中药含砷剂可抑制构成细胞代谢的巯基酶系统,因而对生长迅速的肿瘤组织及胚胎组织具有抑制作用。此外中药砷剂还具有抗病原微生物作用以及抗疟作用。
1.3代谢砷剂虽有毒,但亦是人体必需的微量元素之一。适量的砷剂可刺激生血,促进细胞生长、繁殖等,成人需要量为12～25 μg/d。砷剂进入人体后,约95%～97%与红细胞内血红蛋白结合,24 h内分布至肝、肾、肺、胃肠道及脾脏等全身各器官与组织中,由于砷与含巯基(—SH)的结构蛋白具有高度的亲和力,且经消化、泌尿道排泄较慢,故易在体内积蓄,导致慢性中毒。
1.4 毒、副作用中药砷剂对中枢神经系统、心血管系统及消化系统均有毒性,易致人死亡。还可诱发肿瘤,通过胎盘损及胎儿。用白信(白色砒石,部分由雄黄经燃烧升华、冷凝所得As2O3)煎剂和西黄耆胶悬液给小鼠灌胃,LD50为0.144 g/kg;红信(含有杂质的信石,应用宜再加工)以同样的剂型给小鼠灌胃,LD50为0.242 g/kg。雄黄小鼠急性毒性试验显示西黄耆胶混悬液的LD50为3.207 g/kg,灌胃后可立即死亡,肝肺充血。我中心观察了经灌胃给药的雄黄和水飞雄黄对小鼠的急性毒性,两者对小鼠的LD50分别为53.40 g/m2(16.29 g/kg)与56.74 g/m2(17.31 g/kg)。
, 百拇医药
1.5含砷中药方剂含砷中药制剂一般不入汤剂,内服入丸、散剂型。1995版药典中含雄黄的中成药有丸、散、片、锭等剂型共19个品种。在临床常用的中成药或内服方剂中,六神丸、牛黄解毒片(丸)、紫金锭、珠黄散、牛黄抱龙丸、牛黄保婴丸、安宫牛黄丸、至宝丹、行军散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黄,主要功效为清热解毒、开窍祛浊或解毒消痈,均在急性病证中使用,故具有用量小、疗程短、使用相对安全的特点。中华药典以外的制剂有数十种之多,如梅花点舌丹、清热消炎丸、清黄散等。
2中药含砷剂治疗白血病的临床应用
2.1中成药的应用
2.1.1六神丸由牛黄、雄黄、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍组成。天津市中医院血液组[2]最早应用六神丸治疗白血病10例,其中急性3例,慢性7例。用量: 90～120粒/d,分3～4次口服,结果CR 2例,PR 1例,进步5例。其后相继有六神丸配合HOAP治疗急非淋以及抗白血病复发的文献报告,均有一定疗效。
, http://www.100md.com
2.1.2牛黄解毒片由雄黄、牛黄、冰片、生石膏、大黄、黄芩、桔梗、甘草组成。上海市白血病防治研究协助组[3]曾用此药治疗慢粒15例,6～8片/d,分2次服,维持量4～6片/d,有效率达86%。临床观察表明久服可引起肝功能损害及骨髓抑制,连续服用不宜超过半年。
2.1.3青黄散青黛、雄黄组成。周霭祥等[4]用青黄散(两药比例9∶1,研末装胶囊或压片)治疗25例慢粒,诱导缓解6～14 g/d,维持缓解3～6 g/d,均分为2～3次服,结果CR 18例,PR 7例,总有效率100%。其后周氏运用青黄散(两药比例7∶3或7∶2)治疗急非淋6例,诱导剂量为8～18 g/d,分3次服,维持量4～6 g/d,分2次服。结果CR 3例,CR时间分别为33 d,46 d及180 d。
2.1.4抗白丹原名七星丹,由雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、大枣组成。郑金福等[5]单用或与化疗合用治疗急性白血病10例,成人用量4～8丸/d,小儿1～4丸/d,连服3～5 d,休息1 d。一般人小剂量开始,逐步加量,保持大便通畅,4～5次/d为宜。结果单用本药治疗6例,有效2例,配合化疗4例,有效3例。据有效病例分析,凡病程短,发热和出血不明显,中医辨证属阳虚或气虚者效果较好,可能与本方药性仿温有关。
, http://www.100md.com
2.2 单味雄黄的应用蚌埠医学院附属医院内科血液组[6]采用单味雄黄治疗慢粒7例,9.3～18.6 g/d,CR 4例,PR 2例,进步1例。在治疗慢粒过程中,白细胞开始下降的天数为(9.4±3.5)d,降至正常所需天数为(33.5±21.2)d,对心、肝、肾和神经系统等重要器官未见明显毒性反应,获得较好的疗效。
2.3 自拟经验方的应用
2.3.1癌灵1号内含砒石和轻粉,70年代由韩云太根据民间验方研制而成,用于白血病治疗。1984年张亭栋等[7]首先报道运用癌灵1号治疗急性粒细胞白血病81例,CR 22例,并发现对M3具有很好的疗效。用法:诱导缓解8～10 mL,2次/d,静脉注射;维持治疗2～4 mL,2次/d,肌肉注射,1～2个月。继之,孙鸿德[8]用癌灵1号结合中医辨证治疗APL 32例,其中21例达CR,占65.6%,4例PR,占12.5%,总缓解率为78.1%。其后同类报道的用法及疗效相仿。
, 百拇医药
2.3.2复方黄黛片由雄黄、青黛、丹参、太子参组成。210医院中医血液科[9]自1980年研究组方用于治疗白血病。用法:15～30片/d,饭后服。1991年治疗急非淋10例,CR 8例,其中3例为APL。其后我们开展了复方黄黛片治疗APL的系列研究,临床治疗患者125例,60 d CR率达95%以上,总有效率达100%,是当前国内外治疗APL缓解率最高的药物,且疗程中无严重感染、出血现象,不诱发与加重DIC,疗程中死亡率为0。
3中药含砷剂抗白血病作用机制的研究
由于砷制剂在治疗白血病,尤其是急性早幼粒细胞白血病获得了很好的疗效,因此,近年来有关其作用机制的研究逐渐深入,可归纳为以下几个方面。
3.1细胞毒作用中药砷剂均为传统的有毒中药,辛温有大毒。实验研究证明:砷化合物能与组织中的巯基
(—SH)结合,使蛋白质失去活性,因而抑制了白血病细胞过多的增生,起到了治疗白血病的作用。癌灵1号(砒石、轻粉)体外检测其抗癌活性,结果证实该药对白血病细胞膜的破坏,DNA、RNA的合成以及克隆增生能力的丧失,均有较强的作用。说明中药砷剂对白血病细胞有直接的细胞毒作用。研究还发现复方黄黛片、癌灵1号在白血病细胞与正常造血细胞之间具有选择性作用,因此对正常造血功能无明显的抑制作用。因此,与传统化疗药物的细胞毒作用有显著的区别。, 百拇医药(唐 敏 傅楠楠 黄世林)
1中药含砷剂的概述
1.1一般特性含砷中药制剂主要包括雄黄、砒石和
砒霜。
1.1.1雄黄主要成分为二硫化二砷(As2S2,As4O4),辛、温、苦;有大毒,归心、肝、胃经。具有解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟的功能[1]。
1.1.2砒石主含三氧化二砷(As2O3),大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。外用蚀疮去腐,内服截疟,祛痰平喘。
1.1.3砒霜为纯净的As2O3,大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。具有劫痰,杀虫,蚀腐肉的功能。
, 百拇医药
1.2药理作用研究表明中药含砷剂可抑制构成细胞代谢的巯基酶系统,因而对生长迅速的肿瘤组织及胚胎组织具有抑制作用。此外中药砷剂还具有抗病原微生物作用以及抗疟作用。
1.3代谢砷剂虽有毒,但亦是人体必需的微量元素之一。适量的砷剂可刺激生血,促进细胞生长、繁殖等,成人需要量为12～25 μg/d。砷剂进入人体后,约95%～97%与红细胞内血红蛋白结合,24 h内分布至肝、肾、肺、胃肠道及脾脏等全身各器官与组织中,由于砷与含巯基(—SH)的结构蛋白具有高度的亲和力,且经消化、泌尿道排泄较慢,故易在体内积蓄,导致慢性中毒。
1.4 毒、副作用中药砷剂对中枢神经系统、心血管系统及消化系统均有毒性,易致人死亡。还可诱发肿瘤,通过胎盘损及胎儿。用白信(白色砒石,部分由雄黄经燃烧升华、冷凝所得As2O3)煎剂和西黄耆胶悬液给小鼠灌胃,LD50为0.144 g/kg;红信(含有杂质的信石,应用宜再加工)以同样的剂型给小鼠灌胃,LD50为0.242 g/kg。雄黄小鼠急性毒性试验显示西黄耆胶混悬液的LD50为3.207 g/kg,灌胃后可立即死亡,肝肺充血。我中心观察了经灌胃给药的雄黄和水飞雄黄对小鼠的急性毒性,两者对小鼠的LD50分别为53.40 g/m2(16.29 g/kg)与56.74 g/m2(17.31 g/kg)。
, 百拇医药
1.5含砷中药方剂含砷中药制剂一般不入汤剂,内服入丸、散剂型。1995版药典中含雄黄的中成药有丸、散、片、锭等剂型共19个品种。在临床常用的中成药或内服方剂中,六神丸、牛黄解毒片(丸)、紫金锭、珠黄散、牛黄抱龙丸、牛黄保婴丸、安宫牛黄丸、至宝丹、行军散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黄,主要功效为清热解毒、开窍祛浊或解毒消痈,均在急性病证中使用,故具有用量小、疗程短、使用相对安全的特点。中华药典以外的制剂有数十种之多,如梅花点舌丹、清热消炎丸、清黄散等。
2中药含砷剂治疗白血病的临床应用
2.1中成药的应用
2.1.1六神丸由牛黄、雄黄、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍组成。天津市中医院血液组[2]最早应用六神丸治疗白血病10例,其中急性3例,慢性7例。用量: 90～120粒/d,分3～4次口服,结果CR 2例,PR 1例,进步5例。其后相继有六神丸配合HOAP治疗急非淋以及抗白血病复发的文献报告,均有一定疗效。
, http://www.100md.com
2.1.2牛黄解毒片由雄黄、牛黄、冰片、生石膏、大黄、黄芩、桔梗、甘草组成。上海市白血病防治研究协助组[3]曾用此药治疗慢粒15例,6～8片/d,分2次服,维持量4～6片/d,有效率达86%。临床观察表明久服可引起肝功能损害及骨髓抑制,连续服用不宜超过半年。
2.1.3青黄散青黛、雄黄组成。周霭祥等[4]用青黄散(两药比例9∶1,研末装胶囊或压片)治疗25例慢粒,诱导缓解6～14 g/d,维持缓解3～6 g/d,均分为2～3次服,结果CR 18例,PR 7例,总有效率100%。其后周氏运用青黄散(两药比例7∶3或7∶2)治疗急非淋6例,诱导剂量为8～18 g/d,分3次服,维持量4～6 g/d,分2次服。结果CR 3例,CR时间分别为33 d,46 d及180 d。
2.1.4抗白丹原名七星丹,由雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、大枣组成。郑金福等[5]单用或与化疗合用治疗急性白血病10例,成人用量4～8丸/d,小儿1～4丸/d,连服3～5 d,休息1 d。一般人小剂量开始,逐步加量,保持大便通畅,4～5次/d为宜。结果单用本药治疗6例,有效2例,配合化疗4例,有效3例。据有效病例分析,凡病程短,发热和出血不明显,中医辨证属阳虚或气虚者效果较好,可能与本方药性仿温有关。
, http://www.100md.com
2.2 单味雄黄的应用蚌埠医学院附属医院内科血液组[6]采用单味雄黄治疗慢粒7例,9.3～18.6 g/d,CR 4例,PR 2例,进步1例。在治疗慢粒过程中,白细胞开始下降的天数为(9.4±3.5)d,降至正常所需天数为(33.5±21.2)d,对心、肝、肾和神经系统等重要器官未见明显毒性反应,获得较好的疗效。
2.3 自拟经验方的应用
2.3.1癌灵1号内含砒石和轻粉,70年代由韩云太根据民间验方研制而成,用于白血病治疗。1984年张亭栋等[7]首先报道运用癌灵1号治疗急性粒细胞白血病81例,CR 22例,并发现对M3具有很好的疗效。用法:诱导缓解8～10 mL,2次/d,静脉注射;维持治疗2～4 mL,2次/d,肌肉注射,1～2个月。继之,孙鸿德[8]用癌灵1号结合中医辨证治疗APL 32例,其中21例达CR,占65.6%,4例PR,占12.5%,总缓解率为78.1%。其后同类报道的用法及疗效相仿。
, 百拇医药
2.3.2复方黄黛片由雄黄、青黛、丹参、太子参组成。210医院中医血液科[9]自1980年研究组方用于治疗白血病。用法:15～30片/d,饭后服。1991年治疗急非淋10例,CR 8例,其中3例为APL。其后我们开展了复方黄黛片治疗APL的系列研究,临床治疗患者125例,60 d CR率达95%以上,总有效率达100%,是当前国内外治疗APL缓解率最高的药物,且疗程中无严重感染、出血现象,不诱发与加重DIC,疗程中死亡率为0。
3中药含砷剂抗白血病作用机制的研究
由于砷制剂在治疗白血病,尤其是急性早幼粒细胞白血病获得了很好的疗效,因此,近年来有关其作用机制的研究逐渐深入,可归纳为以下几个方面。
3.1细胞毒作用中药砷剂均为传统的有毒中药,辛温有大毒。实验研究证明:砷化合物能与组织中的巯基
(—SH)结合,使蛋白质失去活性,因而抑制了白血病细胞过多的增生,起到了治疗白血病的作用。癌灵1号(砒石、轻粉)体外检测其抗癌活性,结果证实该药对白血病细胞膜的破坏,DNA、RNA的合成以及克隆增生能力的丧失,均有较强的作用。说明中药砷剂对白血病细胞有直接的细胞毒作用。研究还发现复方黄黛片、癌灵1号在白血病细胞与正常造血细胞之间具有选择性作用,因此对正常造血功能无明显的抑制作用。因此,与传统化疗药物的细胞毒作用有显著的区别。, 百拇医药(唐 敏 傅楠楠 黄世林)