应激对小G蛋白RhoB的诱导作用(2)
3Toxin A对小G蛋白RhoB的诱导作用
Toxin A来自艰难梭状芽孢杆菌,它是抗生素相关性腹泻的主要致病因子,它可以使Rho GTP酶失活[26-27]。RhoB是唯一的膜结合的,其局限在细胞膜和早期的内含体中[28-30],它促进转化和细胞凋亡的过程可能是通过调节细胞表面受体的的胞内运输来完成的[31]。已有的研究表明DNA损伤诱导的凋亡尤其需要RhoB的参与,尽管RhoB不直接诱导凋亡。早期的研究表明,RhoB 积极的参与细胞的增生,但是近期的研究表明RhoB更多是细胞凋亡的调节剂,而不是诱导剂。因此,RhoB成为抗肿瘤治疗过程中一个有希望的靶基因。
Gerhard等[32]的研究表明,Toxin A可以使RhoB蛋白持续上调,其在8 h达到稳定,可以持续24 h,但是由于RhoB的半衰期大约是2 h,因此,长时间上调的RhoB可能是由抑制RhoB降解的抑制剂造成的。但是抑制新蛋白合成的抑制剂放线菌素可以完全阻止RhoB的合成。当在稳定状态时加入放线菌素时,可以导致RhoB水平快速的下降。因此,在加入Toxin A 8 h后,其长期持续的新蛋白的合成和蛋白的降解,达到了平衡状态,在此情况下,RhoB起蛋白转换作用。因为RhoB是Toxin A的底物,它是直接由葡萄糖基化作用引起的失活,应该导致靶细胞中葡萄糖基化作用后失活的RhoB增加。可是意想不到的是,大量增加的RhoB只有部分是葡萄糖基化作用后的,仍有大约40%是未修饰的RhoB。实验表明,未修饰的RhoB至少有部分是激活的。在用Toxin A处理后的细胞中新合成的RhoB大部分定位于细胞膜,而不是内含体,这些胞膜上的RhoB没有发现RhoA信号通路的孤儿核作用的调节蛋白,这些就是激活了的RhoB。他们还发现RhoB的上调是由Toxin A 糖基化后的Rac1引起的,其是通过阻断PI3K/AKT通路来完成的。总之,Toxin A可以通过p38 MAPK诱导小G蛋白RhoB的上调,上调的RhoB仅仅部分失活,大部分的RhoB激活,并形成下游的信号通路。因此,Toxin A不再完全是小G蛋白的抑制剂,它也可以激活小G蛋白,其可以有助于对Toxin的治疗方法。但是Toxin在体内引起的促反应仍有待于进一步研究。
, http://www.100md.com
综上所述,应激反应是个复杂的过程。表现为一种应激原常能同时或顺次激活几条信号转导通路,不同应激原可激活多条信号转导通路。激活的信号能促进转录因子表达和(或)提高其转录活性产生生物效应。转录因子之间存在相互促进或抑制的作用,其生物效应也可能相反。这表明应激反应在分子水平存在非常复杂的反应和巧妙的调控机制。至于小G蛋白RhoB至今的研究表明其是一类GTP结合蛋白,只有与GTP结合的RhoB(活化的RhoB)才能激活下游的信号转导通路,进而发挥复杂多样的生物学效应。已有的实验证实,应激对RhoB的影响不仅能够诱导其表达也能够使其活化[33]。至于应激诱导RhoB的机制和产生的生物学效应,不同的应激原其表现不同[34-35],需要我们今后进一步的研究来阐明。
参考文献:
[1]王晓慧,卢建.细胞应激[M]//.金惠铭,卢建,殷莲华.细胞分子病理生理学.郑州:郑州大学出版社,2002:127-139.
, 百拇医药
[2]Goulding NJ,Ogbourn S,Pipitone N,et al.The inhibitoryeffect of dexamethasone on lymphocyte adhesion molecule ex-pression and intercellular aggregation is not mediated bylipocortin 1[J].Clin Exp Immunol,1999,118(3):376-383.
[3]Yazawa H,Kato T,Nakada T,et al.Glucocorticoid hormonesuppression of human neutrophil-mediated tumor cell cytosta-sis[J].Int J Cancer,1999,81(1):74-80.
[4]Lim LH,Flower RJ,Perretti M,et al.Glucocorticoid recep-tor activation reduces CD11b and CD49d levels on murine eosinophils:characterization and functional relevance[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2000,22(6):693-701.
, http://www.100md.com
[5]Mori N,Horie Y,Gerritsen ME,et al.Anti-inflammatory drugs and endothelial cell adhesion molecule expression in murine vascular beds[J].Gut,1999,44(2):186-195.
[6]Huang M,Prendergast GC.RhoB in cancer suppression[J].Histol Histopathol,2006,21(2):213-218.
[7]Zoppi N,Ghinelli A,Gardella R,et al.Effect of dexametha-sone on the assembly of the matrix of fibronectin and on its receptors organization in Ehlers-Danlos syndrome skin fi-broblasts[J].Cell Biol Int,1998,22(7-8):499-508.
, 百拇医药
[8]Lee MJ,Ma Y,LaChapelle L,et al.Glucocorticoid enhances transforming growth factor-beta effects on extracellular matrix protein expression in human placental mesenchymal cells[J].
Biol Reprod, 2004,70(5):1246-1252.[9]Kappert K,Schmidt G,Doerr G,et al.Angiotensin II and PDGF-BB stimulate beta(1)-integrin-mediated adhesion and spreading in human VSMCs[J].Hypertension,2000,35(1Pt2):255-261.
[10]Fukuda K,Xie RL,Chiu JF.Bidirectional morphological changes induced by dexamethasone in Morris hepatoma cell lines McA-RH7777 and McA-RH8994:independence of fi-bronectin and its receptor[J].Exp Cell Res,1991,195(1):207-213., http://www.100md.com(刘亚萍 李 溪 戴 林)
Toxin A来自艰难梭状芽孢杆菌,它是抗生素相关性腹泻的主要致病因子,它可以使Rho GTP酶失活[26-27]。RhoB是唯一的膜结合的,其局限在细胞膜和早期的内含体中[28-30],它促进转化和细胞凋亡的过程可能是通过调节细胞表面受体的的胞内运输来完成的[31]。已有的研究表明DNA损伤诱导的凋亡尤其需要RhoB的参与,尽管RhoB不直接诱导凋亡。早期的研究表明,RhoB 积极的参与细胞的增生,但是近期的研究表明RhoB更多是细胞凋亡的调节剂,而不是诱导剂。因此,RhoB成为抗肿瘤治疗过程中一个有希望的靶基因。
Gerhard等[32]的研究表明,Toxin A可以使RhoB蛋白持续上调,其在8 h达到稳定,可以持续24 h,但是由于RhoB的半衰期大约是2 h,因此,长时间上调的RhoB可能是由抑制RhoB降解的抑制剂造成的。但是抑制新蛋白合成的抑制剂放线菌素可以完全阻止RhoB的合成。当在稳定状态时加入放线菌素时,可以导致RhoB水平快速的下降。因此,在加入Toxin A 8 h后,其长期持续的新蛋白的合成和蛋白的降解,达到了平衡状态,在此情况下,RhoB起蛋白转换作用。因为RhoB是Toxin A的底物,它是直接由葡萄糖基化作用引起的失活,应该导致靶细胞中葡萄糖基化作用后失活的RhoB增加。可是意想不到的是,大量增加的RhoB只有部分是葡萄糖基化作用后的,仍有大约40%是未修饰的RhoB。实验表明,未修饰的RhoB至少有部分是激活的。在用Toxin A处理后的细胞中新合成的RhoB大部分定位于细胞膜,而不是内含体,这些胞膜上的RhoB没有发现RhoA信号通路的孤儿核作用的调节蛋白,这些就是激活了的RhoB。他们还发现RhoB的上调是由Toxin A 糖基化后的Rac1引起的,其是通过阻断PI3K/AKT通路来完成的。总之,Toxin A可以通过p38 MAPK诱导小G蛋白RhoB的上调,上调的RhoB仅仅部分失活,大部分的RhoB激活,并形成下游的信号通路。因此,Toxin A不再完全是小G蛋白的抑制剂,它也可以激活小G蛋白,其可以有助于对Toxin的治疗方法。但是Toxin在体内引起的促反应仍有待于进一步研究。
, http://www.100md.com
综上所述,应激反应是个复杂的过程。表现为一种应激原常能同时或顺次激活几条信号转导通路,不同应激原可激活多条信号转导通路。激活的信号能促进转录因子表达和(或)提高其转录活性产生生物效应。转录因子之间存在相互促进或抑制的作用,其生物效应也可能相反。这表明应激反应在分子水平存在非常复杂的反应和巧妙的调控机制。至于小G蛋白RhoB至今的研究表明其是一类GTP结合蛋白,只有与GTP结合的RhoB(活化的RhoB)才能激活下游的信号转导通路,进而发挥复杂多样的生物学效应。已有的实验证实,应激对RhoB的影响不仅能够诱导其表达也能够使其活化[33]。至于应激诱导RhoB的机制和产生的生物学效应,不同的应激原其表现不同[34-35],需要我们今后进一步的研究来阐明。
参考文献:
[1]王晓慧,卢建.细胞应激[M]//.金惠铭,卢建,殷莲华.细胞分子病理生理学.郑州:郑州大学出版社,2002:127-139.
, 百拇医药
[2]Goulding NJ,Ogbourn S,Pipitone N,et al.The inhibitoryeffect of dexamethasone on lymphocyte adhesion molecule ex-pression and intercellular aggregation is not mediated bylipocortin 1[J].Clin Exp Immunol,1999,118(3):376-383.
[3]Yazawa H,Kato T,Nakada T,et al.Glucocorticoid hormonesuppression of human neutrophil-mediated tumor cell cytosta-sis[J].Int J Cancer,1999,81(1):74-80.
[4]Lim LH,Flower RJ,Perretti M,et al.Glucocorticoid recep-tor activation reduces CD11b and CD49d levels on murine eosinophils:characterization and functional relevance[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2000,22(6):693-701.
, http://www.100md.com
[5]Mori N,Horie Y,Gerritsen ME,et al.Anti-inflammatory drugs and endothelial cell adhesion molecule expression in murine vascular beds[J].Gut,1999,44(2):186-195.
[6]Huang M,Prendergast GC.RhoB in cancer suppression[J].Histol Histopathol,2006,21(2):213-218.
[7]Zoppi N,Ghinelli A,Gardella R,et al.Effect of dexametha-sone on the assembly of the matrix of fibronectin and on its receptors organization in Ehlers-Danlos syndrome skin fi-broblasts[J].Cell Biol Int,1998,22(7-8):499-508.
, 百拇医药
[8]Lee MJ,Ma Y,LaChapelle L,et al.Glucocorticoid enhances transforming growth factor-beta effects on extracellular matrix protein expression in human placental mesenchymal cells[J].
Biol Reprod, 2004,70(5):1246-1252.[9]Kappert K,Schmidt G,Doerr G,et al.Angiotensin II and PDGF-BB stimulate beta(1)-integrin-mediated adhesion and spreading in human VSMCs[J].Hypertension,2000,35(1Pt2):255-261.
[10]Fukuda K,Xie RL,Chiu JF.Bidirectional morphological changes induced by dexamethasone in Morris hepatoma cell lines McA-RH7777 and McA-RH8994:independence of fi-bronectin and its receptor[J].Exp Cell Res,1991,195(1):207-213., http://www.100md.com(刘亚萍 李 溪 戴 林)