左艳敏王筱婧王东兴钱秋玉程远国

    (1.北京军区总医院263临床部药剂科，101149；2.军事医学科学院微生物与流行病研究所药物研究室，100071)

    芋螺毒素(Conotoxins)是自海洋腹足纲软体动物芋螺(Conus)中得到的一类具有生物活性的肽类毒素[1]。我国约有近百余种芋螺分布，集中在南海、北部湾和台湾海域，其中每种芋螺的毒液中均含有百余种不同的活性多肽即芋螺毒素，且不同种的芋螺所含的芋螺毒素也各不相同，因此至少存在5万多种芋螺毒素。芋螺毒素可引起动物出现惊厥、颤抖甚至麻痹死亡。迄今为止，已经分离鉴定了百余种芋螺毒素[2-5]。

    芋螺毒素一般是含有7～46个氨基酸残基的小肽，分子量小，富含二硫键，前导肽高度保守而成熟肽具有多样性，是迄今发现的最小的核酸编码的动物神经毒素肽。芋螺毒素能选择性地作用于离子通道等蛋白受体，进而影响神经传导，产生不同的生理作用[6]。根据芋螺毒素基因及其前体蛋白信号肽的保守性，可将其分为A、O、T、M、P、I等多个超家族，在每个超家族中，再依据其对生物体作用靶位以及药理活性的不同又可将其分为α、ω、μ、δ等不同的亚型。α、αA、κA属于A-超家族，ω、δ、κ、μO属于O-超家族，μ、φ、κM属于M-超家族。

    O-超家族芋螺毒素主要作用于电压门控离子通道(又称电压敏感性通道)，包括Ca2+通道、Na+通道和K+通道等。作用于Ca2+通道的只有O-超家族的ω-芋螺毒素。由于ω-芋螺毒素具有高亲和力、高度专一性的特点，能特异性地阻断电压敏感型Ca2+通道，在离子通道亚型鉴定、神经疾病治疗方面发挥重要作用，已成为神经生物学、分子生物学、多肽化学、药理学等领域的研究热点[6-12]。下面就其药代动力学研究进展以及合成方法两方面进行阐述。

    1 ω-芋螺毒素的药代动力学研究

    目前对ω-芋螺毒素的药代动力学研究主要集中于其已上市的合成等效物Ziconotide。Ziconotide是首个应用于临床的具有神经元特异性的N-型电压敏感性钙通道阻断剂，已分别获得美国FDA和欧盟EC的上市许可。其作用机制是通过鞘内输注治疗严重慢性疼痛，可缓解其他治疗无效的疼痛，并且长时间应用该药不会产生成瘾性及耐受性。

    1.1 临床前药动学研究 Bowersox等人[13]对Ziconotide 24 h持续、匀速静脉输注时在大鼠及猕猴体内的代谢情况进行了研究。采用放免法对不同时间的血浆药物浓度进行了测定。结果显示两种动物的药动学参数很相近，且各项参数无剂量及性别依赖性；开始滴注后的2～4 h内 ......