徐祥梅 邢宏运 韩丽英

    慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，其发病机制以9号和22号染色体的长臂相互易位构成费城染色体为特征，该易位导致BCR-ABL融合基因编码产生具有高酪氨酸激酶活性肿瘤蛋白，并具有持续酪氨酸激酶活性，通过下游信号途径促进增生[1]。针对CML的治疗，经历了局部放射、白消安、羟基脲、干扰素等不同时代，到如今的TKI治疗时代，给CML患者的治疗带来的一个全新的时代。TKI在针对CML一线用药中地位极高，促使着对它的研究不断进步。目前国际上主要有三代TKI制剂，主要代表药物为IM、达沙替尼、普纳替尼。而对于绝大多数CML患者，IM仍然是以首先选择的推荐药物。在临床工作中，有一部分患者对IM产生原发或者继发耐药，影响患者疗效。研究表明[2]，IM耐药可能与BCR-ABL激酶区突变、BCR-ABL基因扩增、能量代谢异常、体内伊马替尼药代学、白血病干细胞等机制相关。

    1 BCR-ABL激酶区突变

    ABL激酶区基因改变是依赖BCR-ABL融合基因耐药中最常见的耐药机制，基因改变的后果是阻止与TKI结合。在临床中，多达40%的患者可能在使用TKI时出现ABL激酶区基因改变[2-3]。也有文献报道激酶区基因改变发生在30%～90%的对IM抵抗患者中[4]。在Cortes J等[5]研究报道中指出，在169例IM无效患者中共发现了94种ABL激酶区基因改变。最近报道[6]的ABL激酶区突变多达100多种，目前发现的BCR-ABL激酶区基因改变大致可分为4种类型：P环突变、IM结合位点突变(T315/F317)、催化结构域内突变和活化环(A-loop)突变。

    1.1 P环突变P环即ATP结合环，位于第248-256氨基酸区域，是ATP磷酸盐结合的高保真区，该区域常见的突变类型包括有M244 V、G250 E、QZ52 H、Y253 F、Y253 H、E255 K、E255 V等[7]。文献报道有P环突变CML患者预后更差[8] ......