药品生产中的变更控制(2)
3.1 受变更影响的产品
列出所有受变更如工艺、设备、原料和支持系统等影响的产品。如果在同一生产环境中，只生产少数几种产品，列出这些产品可能是项非常简单的工作。然而，也有这样一些企业，它们使用个别共用的设备、仪器及检测方法和规程，生产多个产品，那么分别列举受某种变更影响的产品就显得非常困难。由此可以看出，拥有可靠的信息来源来确定那些受变更影响的产品是相当重要的，其中，验证文件就是一个很好的信息来源。如果企业拥有资产管理系统或验证数据库，就能够追踪到使用各个设备或系统的产品验证信息。当然，企业应确保变更控制评估者能获得这类信息。充分利用详尽的产品影响评估报告是查明变更的非预期影响的最佳途径。
3.2 法规影响
一旦确定产品受变更的影响，法规事务办公室应针对变更对产品生产操作规程的影响作出评估。企业提交一份全面的变更提案，并列有受这些变更影响的产品名称，由法规事务办公室决定这些变更是否需要向FDA或其他执法机构上报。
, 百拇医药
建议变更控制分析者接受法规事务办公室专家的培训，这样可以使他们能够在大量的变更中初步筛选出值得报告的变更。每周参与法规事务办公室召开的变更审评委员会会议，确认变更控制分析者的初步评估，并不断进行调整和反馈。同时建议变更控制系统中建立的表格或数据库设一个备注项，由法规事务办公室记录验证变更的类别例如年报、生效的变化(CBE)、预先批准补充(PAS)。如果变更控制系统是利用数据库进行追踪的，那么一个好的记录方法能帮助企业更快、更有效地完成FDA指定的年报。
3.3 验证影响——工艺、设备和自动化
评估变更是否对设备或系统的验证状态存在潜在影响，并出具书面报告。如果存在影响，应制定验证方案，包括验证目的、要求、质量标准、实施所需要的条件、测试方法和进度安排等。验证方案在实施过程中，有时会出现需要补充和修改的情况，此时应起草一个补充验证方案，说明修改或补充验证的具体内容和理由，此方案也应由原方案的审查批准人审查，批准方案需送交有关部门和职能机构并得到批准，由验证官员负责提出最终审核和批准意见。
, 百拇医药
3.4 批放行影响
应当评估所提议的变更对产品质量的潜在影响，并记录在变更控制表格中。如果变更已对产品质量造成潜在影响，必须停止生产，收集测试结果，经QA批准后才能恢复系统生产。
测试要求必须在特定的生产环境中进行，这样才能获得具有代表性的测试结果。变更实施过程中及完成后的批生产记录必须保存，直到QA评估这些测试结果并得出可行的结论。变更实施后，应当对变更之后生产或测试的前几个批次进行评估。
3.5 验证测试方法——分析、生物、环境、原料
为确保测试方法符合验证的要求，必须对测试方法的变更进行评估。当待变更的测试方法需要执法部门批准时，必须控制生产批次直至批准。如果涉及的产品在多个国家进行生产、销售时，可能会出现这样一种情况：在一个国家批准变更之后而其他国家或地区尚未批准。为此，建议开发一种管理系统来控制生产批次，如创建几个国家通用的标准及相应的测试分析证书。
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3.6 计算机系统的变更
应该评估验证系统和文件的变更对电子版企业GMP系统如生产执行系统、实验室信息管理系统(LIMS)、文件控制系统等的潜在影响。例如，评估某个分析测试程序的变更对实验室信息系统资料变化的影响。系统变更应及时地与文件修订保持一致。
此外，应该评估计算机验证系统的变更对其他计算机系统硬件和软件平台的潜在影响。通常，软件测试主要关注特定的变化编码。在一体化的软件环境中，拥有计划性的测试活动是非常重要的，这样有助于查明对其他系统非预期的影响，避免在生产过程中或结束后才发现问题。
最后，利用相应的系统评估计算机系统的变化是十分重要的。标准化的影响评估列表及准确、现行的系统程序文件能促使评估活动更为可靠和有效。
3.7 培训影响
, 百拇医药 应该评估QA批准文件和验证系统的变更对那些使用文件和系统的人员的影响。解决的办法之一就是在变更控制表格中制作一个单元，标明“培训影响：是或否”。当选择了“是单元”，变更影响评估文件应该说明培训将如何实施。只有培训结束之后才能实施变更。另外，制定培训计划时必须考虑到一些特殊的情况，如员工在培训期间请假，必须在返回岗位前进行培训并记录。
3.8 文件变更
评估验证系统的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。例如，对提出的生产设备的变更进行评估时，应对相应的设备操作规程、岗位操作法等受影响的文件进行评审。那么如何查找那些受变更影响的文件？通常是在具有追踪验证设备列表功能的资产管理系统或数据库中可以找到这类信息的来源，此外，如设备图纸、图标和系统设计文件等相关的支持文件和控制过程流程图也可能包含此类信息的来源。所有受变更影响的文件都应该按实际情况进行评估和修订，并适时地进行控制。只有确保所有受影响的文件修订完成之后，QA才能核准实施变更。
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3.9 年度产品审评
FDA要求企业为年度产品审评(APR)做好准备，评估所提议的变更对产品质量的潜在影响并记录。为更好地完成这项工作，建议将年度产品审评(APR)中需要评审的变更进行标注，然后制作标准操作规程，内容包括年度产品审评工作的程序步骤，写入审评报告中的变更的选择标准以及希望达到的审评结果等。标准操作规程应简单易懂，这样可加快数据收集过程，留有更充足的时间进行APR的审评。
3.10 其他生产场所、委托生产商、股东或合作者
3.10.1 其他生产场所
如果企业拥有多个生产场所，其中一个生产场所的变更会对其他共用中间体、工艺或测试方法的生产场所造成影响，对此也应该进行评估。同时应对共用的标准操作规程和企业GMP计算机系统进行评估并记录。
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3.10.2 委托生产商
当企业利用一个委托生产商(CMO)进行部分或所有的生产或产品测试时，应该对相关委托产品和工艺造成影响的任何局部的变更进行评估。在变更控制系统中应该设计一些反馈机制，确保所提出的变更通知到委托生产商，委托生产商根据需要合理地实施变更。
3.10.3 股东或合作者
当企业为股东或合作者生产产品时，应该及时通知股东或合作者，包括对产品质量、机构认证或产品容器(例如冷藏、解冻容器或其他转运设备)或在质量条款中指明的其他项目具有潜在影响的变更，确保所提议的变更与合同、委托书、质量条款相一致。如果股东或合作者持有执法机构颁发的经营许可证，应该在约定的时间内通知股东，允许其在获得变更批准后，继续销售变更后的产品。同时，在获得批准前，企业应该适当地控制生产批次。
3.11 变更分类
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变更按照影响药品质量的程度可划分为主变更、中等变更、一般变更。针对变更的分类应该制定规程，说明如何划分和定义这些分类层次。内容应该符合相关法律、法规的要求，并由企业的法规事务小组审评和批准。恰当的变更分类至少能起到两个作用：其一，更快、更有效地完成FDA指定的年报；其二，能用于年度产品审评所要求的企业内部审评。
4 结语
企业的变更控制小组应聘请一些适当的专家，对所提议的变更进行评估，然后经QA审核批准实施。全面有效的变更控制系统能够降低企业因变更引起的可避免的风险，提高变更实施的成功率，增强企业管理体制的规范性和严肃性。
(收稿日期：2007-03-20)
[ 上 页 ], 百拇医药(丁 静 胡廷熹 梁 毅)
列出所有受变更如工艺、设备、原料和支持系统等影响的产品。如果在同一生产环境中，只生产少数几种产品，列出这些产品可能是项非常简单的工作。然而，也有这样一些企业，它们使用个别共用的设备、仪器及检测方法和规程，生产多个产品，那么分别列举受某种变更影响的产品就显得非常困难。由此可以看出，拥有可靠的信息来源来确定那些受变更影响的产品是相当重要的，其中，验证文件就是一个很好的信息来源。如果企业拥有资产管理系统或验证数据库，就能够追踪到使用各个设备或系统的产品验证信息。当然，企业应确保变更控制评估者能获得这类信息。充分利用详尽的产品影响评估报告是查明变更的非预期影响的最佳途径。
3.2 法规影响
一旦确定产品受变更的影响，法规事务办公室应针对变更对产品生产操作规程的影响作出评估。企业提交一份全面的变更提案，并列有受这些变更影响的产品名称，由法规事务办公室决定这些变更是否需要向FDA或其他执法机构上报。
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建议变更控制分析者接受法规事务办公室专家的培训，这样可以使他们能够在大量的变更中初步筛选出值得报告的变更。每周参与法规事务办公室召开的变更审评委员会会议，确认变更控制分析者的初步评估，并不断进行调整和反馈。同时建议变更控制系统中建立的表格或数据库设一个备注项，由法规事务办公室记录验证变更的类别例如年报、生效的变化(CBE)、预先批准补充(PAS)。如果变更控制系统是利用数据库进行追踪的，那么一个好的记录方法能帮助企业更快、更有效地完成FDA指定的年报。
3.3 验证影响——工艺、设备和自动化
评估变更是否对设备或系统的验证状态存在潜在影响，并出具书面报告。如果存在影响，应制定验证方案，包括验证目的、要求、质量标准、实施所需要的条件、测试方法和进度安排等。验证方案在实施过程中，有时会出现需要补充和修改的情况，此时应起草一个补充验证方案，说明修改或补充验证的具体内容和理由，此方案也应由原方案的审查批准人审查，批准方案需送交有关部门和职能机构并得到批准，由验证官员负责提出最终审核和批准意见。
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3.4 批放行影响
应当评估所提议的变更对产品质量的潜在影响，并记录在变更控制表格中。如果变更已对产品质量造成潜在影响，必须停止生产，收集测试结果，经QA批准后才能恢复系统生产。
测试要求必须在特定的生产环境中进行，这样才能获得具有代表性的测试结果。变更实施过程中及完成后的批生产记录必须保存，直到QA评估这些测试结果并得出可行的结论。变更实施后，应当对变更之后生产或测试的前几个批次进行评估。
3.5 验证测试方法——分析、生物、环境、原料
为确保测试方法符合验证的要求，必须对测试方法的变更进行评估。当待变更的测试方法需要执法部门批准时，必须控制生产批次直至批准。如果涉及的产品在多个国家进行生产、销售时，可能会出现这样一种情况：在一个国家批准变更之后而其他国家或地区尚未批准。为此，建议开发一种管理系统来控制生产批次，如创建几个国家通用的标准及相应的测试分析证书。
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3.6 计算机系统的变更
应该评估验证系统和文件的变更对电子版企业GMP系统如生产执行系统、实验室信息管理系统(LIMS)、文件控制系统等的潜在影响。例如，评估某个分析测试程序的变更对实验室信息系统资料变化的影响。系统变更应及时地与文件修订保持一致。
此外，应该评估计算机验证系统的变更对其他计算机系统硬件和软件平台的潜在影响。通常，软件测试主要关注特定的变化编码。在一体化的软件环境中，拥有计划性的测试活动是非常重要的，这样有助于查明对其他系统非预期的影响，避免在生产过程中或结束后才发现问题。
最后，利用相应的系统评估计算机系统的变化是十分重要的。标准化的影响评估列表及准确、现行的系统程序文件能促使评估活动更为可靠和有效。
3.7 培训影响
, 百拇医药 应该评估QA批准文件和验证系统的变更对那些使用文件和系统的人员的影响。解决的办法之一就是在变更控制表格中制作一个单元，标明“培训影响：是或否”。当选择了“是单元”，变更影响评估文件应该说明培训将如何实施。只有培训结束之后才能实施变更。另外，制定培训计划时必须考虑到一些特殊的情况，如员工在培训期间请假，必须在返回岗位前进行培训并记录。
3.8 文件变更
评估验证系统的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。例如，对提出的生产设备的变更进行评估时，应对相应的设备操作规程、岗位操作法等受影响的文件进行评审。那么如何查找那些受变更影响的文件？通常是在具有追踪验证设备列表功能的资产管理系统或数据库中可以找到这类信息的来源，此外，如设备图纸、图标和系统设计文件等相关的支持文件和控制过程流程图也可能包含此类信息的来源。所有受变更影响的文件都应该按实际情况进行评估和修订，并适时地进行控制。只有确保所有受影响的文件修订完成之后，QA才能核准实施变更。
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3.9 年度产品审评
FDA要求企业为年度产品审评(APR)做好准备，评估所提议的变更对产品质量的潜在影响并记录。为更好地完成这项工作，建议将年度产品审评(APR)中需要评审的变更进行标注，然后制作标准操作规程，内容包括年度产品审评工作的程序步骤，写入审评报告中的变更的选择标准以及希望达到的审评结果等。标准操作规程应简单易懂，这样可加快数据收集过程，留有更充足的时间进行APR的审评。
3.10 其他生产场所、委托生产商、股东或合作者
3.10.1 其他生产场所
如果企业拥有多个生产场所，其中一个生产场所的变更会对其他共用中间体、工艺或测试方法的生产场所造成影响，对此也应该进行评估。同时应对共用的标准操作规程和企业GMP计算机系统进行评估并记录。
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3.10.2 委托生产商
当企业利用一个委托生产商(CMO)进行部分或所有的生产或产品测试时，应该对相关委托产品和工艺造成影响的任何局部的变更进行评估。在变更控制系统中应该设计一些反馈机制，确保所提出的变更通知到委托生产商，委托生产商根据需要合理地实施变更。
3.10.3 股东或合作者
当企业为股东或合作者生产产品时，应该及时通知股东或合作者，包括对产品质量、机构认证或产品容器(例如冷藏、解冻容器或其他转运设备)或在质量条款中指明的其他项目具有潜在影响的变更，确保所提议的变更与合同、委托书、质量条款相一致。如果股东或合作者持有执法机构颁发的经营许可证，应该在约定的时间内通知股东，允许其在获得变更批准后，继续销售变更后的产品。同时，在获得批准前，企业应该适当地控制生产批次。
3.11 变更分类
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变更按照影响药品质量的程度可划分为主变更、中等变更、一般变更。针对变更的分类应该制定规程，说明如何划分和定义这些分类层次。内容应该符合相关法律、法规的要求，并由企业的法规事务小组审评和批准。恰当的变更分类至少能起到两个作用：其一，更快、更有效地完成FDA指定的年报；其二，能用于年度产品审评所要求的企业内部审评。
4 结语
企业的变更控制小组应聘请一些适当的专家，对所提议的变更进行评估，然后经QA审核批准实施。全面有效的变更控制系统能够降低企业因变更引起的可避免的风险，提高变更实施的成功率，增强企业管理体制的规范性和严肃性。
(收稿日期：2007-03-20)
[ 上 页 ], 百拇医药(丁 静 胡廷熹 梁 毅)