药品生产中的变更控制(1)
中国药科大学国际医药商学院 南京 210009)中图分类号：R954 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2007)07-0321-03
人用药品国际注册技术要求协调会(ICH)是由美、日、欧共体三方的政府药品管理部门和制药行业于1990年共同成立的组织，旨在协调各国药品注册的技术要求，在新药开发、临床试验、药品生产等各方面研究、制订一系列通用的有关药品生产、质量、疗效、安全性等方面的指导原则。Q7A是ICH 指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的4个部分之一，7代表质量部分的第7个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。本文根据人用药品国际注册技术要求协调会(ICH)Q7A关于变更控制的规定，提出建立变更控制系统，将可能影响药品生产和质量控制的变更划分20种类别，并对每一类变更进行系统详细的评估。建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。
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1 影响产品质量的变更类别
制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别： 1)原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备(包括计算机硬件)；6)工艺步骤；7)产品质量、复验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10)受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13)批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的变更；16)培训影响；17)文件变更；18)年度产品审评；19)其他生产场所，委托生产商，股东或合作者；20)变更分类。其中第1至第9类是ICH Q7A规定的变更类别，第10至第20类是笔者认为与GMP密切相关的一些值得考虑的变更。
通过评估以上所有的变更，企业可确保所建立的变更控制系统具体而全面。在变更控制系统运作过程中，应仔细地评估每一个变更对药品质量的潜在影响，这将有利于企业在实施变更前充分认识到变更可能带来的影响，继而采取有效的控制措施。
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2 ICH Q7A中规定应当评估的变更
2.1 原料
会对原料产生影响的变更可以来自企业内部，也可以来自企业外部。在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料。在这些情况下，必须把提议的变更告知法规事务办公室(RA)进行备案。另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料，当这种情况发生时，应启动变更控制系统，分析供应商提议原料变更的原因及可能造成的影响。
具体的运作过程如下：首先，确定所需的行动计划并形成文件。然后，质量保证小组、工艺开发小组以及其他相关小组共同对变更原料的验收、贮存、检验和投入使用进行科学分析。最后，仔细地评估贮存这些原料的设施和设备的变更，确保这些变更不会对一些贮存环境变化敏感的原料造成影响。
2.2 质量标准
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质量标准的变化经常反映在受影响产品的检验分析报告单上。质量标准的变化要求企业对分析、环境和生物检测方法进行验证评估，并提供书面的报告以证明这些变化。同时，变更的质量标准应该告知相关的部门，以确保生产操作规程得到相应的变更。
2.3 设施
相关的责任人和部门应该对药品生产设施的变更进行分析并形成程序文件。例如，生产操作规程中包含厂房布局和生产设施平面图，任何影响厂房布局和平面图的变更必须上报。同时，设备和系统的验证状态取决于现有的设施。为了证明某区域内变更的设施与环境监测级别保持一致，应对设施的关闭，重启动，加热，通风和空调净化系统等制定相应的操作程序，并进行监控，确保生产区域内环境的一致性。
2.4 支持系统
要求对生产过程支持系统，例如水系统、气体、电力设施的变更进行分析并形成文件，确保在变更后的支持系统下，设备能够正常运行。同时，用于操作和维持这些支持系统的规程应该做出相应的变更，并通过质量保证部门的审核批准。除此之外，支持采购、生产、检验、贮存、销售活动的质量系统的变更也应该体现于变更控制系统中。值得注意的是，用于追踪这些质量系统的数据库应该通过验证，并形成书面程序。
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2.5 设备
在生产过程中使用的设备，包括计算机硬件，应该进行预验证，一旦设备发生变更，应该进行有效的变更控制。首先列出设备的具体检测项目，经QA审核批准后，开始对设备进行检测调整。另外，QA应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，最后作出是否批准变更的决定。
为了对设备的变更进行有效控制，QA应该制定清晰明确的设备维护规程，对设备的维护活动进行有效的预防监控，控制日常性维护中的一些非预期的变化。同时，QA应定期地监督检查设备的非日常性维护活动。QA还应制定一个应对突发事件的规程，确保操作和维护人员对设备或计算机系统故障可能造成的产品质量、环境质量的影响快速作出反应。
2.6 工艺步骤
应该对药品生产工艺进行工艺验证，然后制定生产工艺规程。当生产工艺发生变化时，需要实施再验证。通过审查工艺参数是否在允许的范围内，确认工艺流程是否处于受控状态。一般而言，工艺验证小组负责组织实施工艺变化的再验证，并评估工艺步骤的变化对产品质量标准等产生的影响，编制验证报告。验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，经批准合格后，方可实施变更。
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2.7 产品质量、复验期和有效期
对产品质量有潜在影响的如工艺、设备、原料和支持系统等变更必须进行评估。作评估时，通常要求进行特定的药物分析、环境或生物检测，确保这些变更对产品质量没有造成影响。如有必要，可以对变更后的样品进行稳定性试验，以证明所提出的变更不会引起产品质量下降。这些试验要求在变更控制系统文件中明确规定，试验的结果经QA核准后，才允许进行变更及产品放行。此外，应该对复验期和有效期的每一次调整进行有效控制，并由法规事务办公室评审，确保按要求上报该变更。
2.8 标签和包装材料
标签和包装材料的变更是变更控制系统的组成部分。其变更通过质保部门审核，提交监管部门批准后作出相应的调整。标签和包装材料一旦变更后，以前的老版本的标签和包装材料应撤出生产场所。
2.9 遵守cGMP
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随着企业的成长和演变，QA的角色变得更为专业，在执行初步的变更评估时，必须在QA中选择最合适的人员组成变更控制小组，确保变更控制小组在责任范围内遵守特定的法规。
变更控制分析者需熟悉设备、系统或正在修订的文件，同时也必须依赖专家组的鉴定和QA、QC做出的一些恰当的评估。在一个典型的QA组织中，可能有生产QA，批放行小组，验证(工艺，计算机，设备)小组，调查、纠正和预防行为(CAPA)小组和变更控制小组。详细说明如何实施评估，具体指定每个评估和小组不同责任领域，并制定成规程，这是非常重要的。
3 变更的其他类别
以下所列的变更类别并没有在ICH 的Q7A中列举，但在实际的质量管理中，可将以下这些变更列于变更的计划清单中，这将有利于评估者明确变更的范围，快速确定其可能造成的影响。
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人用药品国际注册技术要求协调会(ICH)是由美、日、欧共体三方的政府药品管理部门和制药行业于1990年共同成立的组织，旨在协调各国药品注册的技术要求，在新药开发、临床试验、药品生产等各方面研究、制订一系列通用的有关药品生产、质量、疗效、安全性等方面的指导原则。Q7A是ICH 指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的4个部分之一，7代表质量部分的第7个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。本文根据人用药品国际注册技术要求协调会(ICH)Q7A关于变更控制的规定，提出建立变更控制系统，将可能影响药品生产和质量控制的变更划分20种类别，并对每一类变更进行系统详细的评估。建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。
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1 影响产品质量的变更类别
制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别： 1)原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备(包括计算机硬件)；6)工艺步骤；7)产品质量、复验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10)受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13)批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的变更；16)培训影响；17)文件变更；18)年度产品审评；19)其他生产场所，委托生产商，股东或合作者；20)变更分类。其中第1至第9类是ICH Q7A规定的变更类别，第10至第20类是笔者认为与GMP密切相关的一些值得考虑的变更。
通过评估以上所有的变更，企业可确保所建立的变更控制系统具体而全面。在变更控制系统运作过程中，应仔细地评估每一个变更对药品质量的潜在影响，这将有利于企业在实施变更前充分认识到变更可能带来的影响，继而采取有效的控制措施。
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2 ICH Q7A中规定应当评估的变更
2.1 原料
会对原料产生影响的变更可以来自企业内部，也可以来自企业外部。在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料。在这些情况下，必须把提议的变更告知法规事务办公室(RA)进行备案。另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料，当这种情况发生时，应启动变更控制系统，分析供应商提议原料变更的原因及可能造成的影响。
具体的运作过程如下：首先，确定所需的行动计划并形成文件。然后，质量保证小组、工艺开发小组以及其他相关小组共同对变更原料的验收、贮存、检验和投入使用进行科学分析。最后，仔细地评估贮存这些原料的设施和设备的变更，确保这些变更不会对一些贮存环境变化敏感的原料造成影响。
2.2 质量标准
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质量标准的变化经常反映在受影响产品的检验分析报告单上。质量标准的变化要求企业对分析、环境和生物检测方法进行验证评估，并提供书面的报告以证明这些变化。同时，变更的质量标准应该告知相关的部门，以确保生产操作规程得到相应的变更。
2.3 设施
相关的责任人和部门应该对药品生产设施的变更进行分析并形成程序文件。例如，生产操作规程中包含厂房布局和生产设施平面图，任何影响厂房布局和平面图的变更必须上报。同时，设备和系统的验证状态取决于现有的设施。为了证明某区域内变更的设施与环境监测级别保持一致，应对设施的关闭，重启动，加热，通风和空调净化系统等制定相应的操作程序，并进行监控，确保生产区域内环境的一致性。
2.4 支持系统
要求对生产过程支持系统，例如水系统、气体、电力设施的变更进行分析并形成文件，确保在变更后的支持系统下，设备能够正常运行。同时，用于操作和维持这些支持系统的规程应该做出相应的变更，并通过质量保证部门的审核批准。除此之外，支持采购、生产、检验、贮存、销售活动的质量系统的变更也应该体现于变更控制系统中。值得注意的是，用于追踪这些质量系统的数据库应该通过验证，并形成书面程序。
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2.5 设备
在生产过程中使用的设备，包括计算机硬件，应该进行预验证，一旦设备发生变更，应该进行有效的变更控制。首先列出设备的具体检测项目，经QA审核批准后，开始对设备进行检测调整。另外，QA应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，最后作出是否批准变更的决定。
为了对设备的变更进行有效控制，QA应该制定清晰明确的设备维护规程，对设备的维护活动进行有效的预防监控，控制日常性维护中的一些非预期的变化。同时，QA应定期地监督检查设备的非日常性维护活动。QA还应制定一个应对突发事件的规程，确保操作和维护人员对设备或计算机系统故障可能造成的产品质量、环境质量的影响快速作出反应。
2.6 工艺步骤
应该对药品生产工艺进行工艺验证，然后制定生产工艺规程。当生产工艺发生变化时，需要实施再验证。通过审查工艺参数是否在允许的范围内，确认工艺流程是否处于受控状态。一般而言，工艺验证小组负责组织实施工艺变化的再验证，并评估工艺步骤的变化对产品质量标准等产生的影响，编制验证报告。验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，经批准合格后，方可实施变更。
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2.7 产品质量、复验期和有效期
对产品质量有潜在影响的如工艺、设备、原料和支持系统等变更必须进行评估。作评估时，通常要求进行特定的药物分析、环境或生物检测，确保这些变更对产品质量没有造成影响。如有必要，可以对变更后的样品进行稳定性试验，以证明所提出的变更不会引起产品质量下降。这些试验要求在变更控制系统文件中明确规定，试验的结果经QA核准后，才允许进行变更及产品放行。此外，应该对复验期和有效期的每一次调整进行有效控制，并由法规事务办公室评审，确保按要求上报该变更。
2.8 标签和包装材料
标签和包装材料的变更是变更控制系统的组成部分。其变更通过质保部门审核，提交监管部门批准后作出相应的调整。标签和包装材料一旦变更后，以前的老版本的标签和包装材料应撤出生产场所。
2.9 遵守cGMP
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随着企业的成长和演变，QA的角色变得更为专业，在执行初步的变更评估时，必须在QA中选择最合适的人员组成变更控制小组，确保变更控制小组在责任范围内遵守特定的法规。
变更控制分析者需熟悉设备、系统或正在修订的文件，同时也必须依赖专家组的鉴定和QA、QC做出的一些恰当的评估。在一个典型的QA组织中，可能有生产QA，批放行小组，验证(工艺，计算机，设备)小组，调查、纠正和预防行为(CAPA)小组和变更控制小组。详细说明如何实施评估，具体指定每个评估和小组不同责任领域，并制定成规程，这是非常重要的。
3 变更的其他类别
以下所列的变更类别并没有在ICH 的Q7A中列举，但在实际的质量管理中，可将以下这些变更列于变更的计划清单中，这将有利于评估者明确变更的范围，快速确定其可能造成的影响。
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