沙坦类药物的不良反应(1)
中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)11-0511-03
自1994年血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强其降血压疗效，延长作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了被称为沙坦类的系列化学药物。近年来，由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ受体拮抗剂的研究进展迅速，并有了重大的突破。目前临床使用的AngⅡ受体抑制剂为非肽类药物，依据结构可分为3类：联苯四氮唑类——氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦；非联苯四氮唑类——依普沙坦、替米沙坦；非杂环类——缬沙坦。由于沙坦类药物不阻断缓激肽的降解, 因而与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比, 其咳嗽和血管神经性水肿等的不良反应发生率显著降低。虽然沙坦类药物的不良反应少, 患者耐受性良好, 但并非没有不良反应。随着本类药物在临床的不断应用, 不良反应的报道也随之增多。本文就临床常用的沙坦类药物的不良反应作一综述。
, http://www.100md.com
1 氯沙坦类
1.1 咳嗽及血管性水肿
据澳大利亚药品不良反应报告[1]，该药自上市直到1999年，已发现了37例咳嗽，表现为持续性干咳，24例血管性水肿，表现为颈部、颜面或舌部肿大。发生时间大部分出现于用药的第1个月，多数患者停药后症状解除，但也有再次用药后再次出现的病例。Van Rijnsoever [2]报道了13 例由于服用氯沙坦引起的血管神经性水肿,常发生在服用氯沙坦24 h 至16 个月内。
1.2 贫血反应
一项对184 例透析患者进行的调查表明,24 例服用氯沙坦的血液透析患者中，有18 例血红蛋白浓度下降,那些严重肾功能不全、行血液透析或肾移植的患者服用氯沙坦有可能导致贫血,建议治疗期间,密切监测血红蛋白或红细胞压积[3] 。Horn [4]报道了1 例接受肾移植的36 岁白人男子,每天服用50 mg 氯沙坦降压,6 wk后,红细胞数量由原先的3.84 ×1012 /L降至2.2 ×1012 /L ,血红蛋白由原先的11.6 g/dL降至7.6 g/dL ,红细胞压积由34 %降至20 % ，停用氯沙坦6 wk后,红细胞数量已恢复至3.76 ×1012/L ,血红蛋白是11.4 g/dL ,红细胞压积为32 %。因此，建议对服用氯沙坦的患者密切监测其红细胞的数量[4]。
, 百拇医药
1.3 味觉障碍
Heeringa [5]报道了2 例因咳嗽而停用ACEI治疗的病例,改用氯沙坦降血压,却都引起了味觉障碍。其中1 例主诉有持续的金属味道,另1 例则完全失去味觉,停用氯沙坦后,这2例患者味觉恢复正常。沙坦类药物引发味觉障碍的机制尚不清楚[5]。
1.4 过敏性紫癜
1例62 岁中度高血压患者,由于服用依那普利引起持久性咳嗽,改用50 mg/d的氯沙坦替代治疗,却引发了过敏性紫癜,停用氯沙坦,症状消失,再复用25 mg/d氯沙坦,2 d 后,因为出现了新的皮肤损害症状,尿检提示肾小球性肾炎,不得不完全停止氯沙坦的治疗,停用后,紫癜迅速消失,治疗经过表明,使用氯沙坦的确诱发了该患者的过敏性紫癜症状[6] 。
1.5 急性胰腺炎
, 百拇医药 Bosch [6]报道，1例39 岁患者由于服用氯沙坦而诱发了胰腺炎。最初该患者因中度高血压服用依那普利治疗,5 个月后,由于持续咳嗽,改用50 mg/d氯沙坦替代,不再服用其他任何药物或酒精。但服用氯沙坦后,实验室检查示白细胞增多症(白细胞数量为16 ×109/L ) ,胰淀粉酶为732 IU/L (正常值为0～115 IU/L ) ,脂肪酶946 IU/L(正常值0～190 IU/L) 。血清学检查排除了支原体、病毒性肝炎或其它病毒感染,腹部超声检查结果表明正常,但由于肠道气体过多,胰腺不能显影,CT 检查示胰腺表面正常。停用氯沙坦5 d 后,血清淀粉酶和脂肪酶数值均恢复正常,患者症状消失。8 d 后,停用苯氧胺,重新服用25 mg/d 的氯沙坦,但3 d 后,氯沙坦的治疗不得不彻底终止,因为临床表现和实验检查表明有胰腺功能损害(恶心、呕吐、腹痛,淀粉酶为368 IU/L ,脂肪酶水平为455 IU/L) 。停服氯沙坦3 d 后,患者胰腺血清学检查结果显示都恢复正常。重新用苯氧胺治疗,在随后的11 个月内再未复发胰腺炎,从而充分证实氯沙坦的确诱发了该患者急性胰腺炎的发生[7] 。Birck [8] 也报道了由氯沙坦诱发胰腺炎的1 例病例。
, 百拇医药
1.6 肝毒性
Bosch [8] 对1 例因服用氯沙坦后诱发严重的急性肝损害的病例进行了报道。1例46 岁的原发性中度高血压患者由于不能耐受依那普利引起的咳嗽反应,而改用50 mg/d氯沙坦,服用依那普利期间,其肝功能各项指标均属正常,但服用氯沙坦后, 却引起了肝肿大、黄疸。实验室检查表明,其AST、ALT、胆红素等各项指标都上升,停用氯沙坦,肝功能各项指标都下降,重新用氯沙坦治疗后,肝功能指标再次伴随增加,最后不得不停止氯沙坦治疗,肝功能随之恢复正常 。但Goldberg [1] 报道3 000例服用氯沙坦的患者中,肝功能异常的发生率与安慰剂组相当。3 年的市场调查显示,200万例服用氯沙坦的患者仅有80 例发生肝功能异常。
1.7 氯沙坦致严重心动过缓
和立等[10] 报道，1例 45 岁的男性患者，既往患高血压3年, 一直服用吲哒帕胺, 疗效不佳。经医生建议服用氯沙坦50 mg, 一天1 次, 服3 次后出现乏力、头晕、眩晕, 偶有黑朦、出汗。查体示:BP为16/1 0.7 kPa,HR为30 次/min。心电图提示窦性心动过缓(心室率29 次/min) , 间歇出现逸搏。以往无心脏病史, 亦无心动过缓史。停用氯沙坦, 平卧休息，吸氧，阿托品1 mg 加入5% 葡萄糖液250 mL中持续静脉滴注, 同时口服山莨菪碱10 mg, 一天3 次。次日BP为17.3/10.7kPa,HR为70 次/min, 心律齐, 心电图正常。
, 百拇医药
2 伊贝沙坦
2.1 皮疹
白顺滟等[11]报道，1例 74 岁男性患者，因高血压入院, 既往有麻黄素过敏史。入院时颈部、躯干瘙痒, 但无明显皮疹。入院后加用伊贝沙坦150 mg, 一天1次 , 次日即出现颈、胸、腹部黄豆至蚕豆大小红斑、丘疹及抓痕, 考虑为过敏性皮炎, 给予阿司咪唑、酮替芬、皿治林后无好转,皮疹部位扩大, 2 d 后停用伊贝沙坦, 皮疹逐渐消退。于停药后第3 天, 再次加用伊贝沙坦, 次日皮疹复发, 停用后皮疹消退且未再复发。
3 缬沙坦
3.1 首剂低血压
黄国勇等[12]报道，1例 62 岁男性患者，反复心前区疼痛6d而入院。因服卡托普利25 mg,一天 2 次, 出现干咳, 改服缬沙坦80 mg, 一天1 次 , 于当日下午血压降至8.645/5.32kPa，出现恶心、呕吐1次, 30 h 无尿。查血肌酐发现升至207.58 μmol/L。停用缬沙坦, 给予多巴胺升压后次日血压升至11.97/7.315kPa, 排尿300 mL。复查血肌酐渐下降, 于第7天降至正常。
3.2 血管性水肿, 百拇医药(王 臻 张 丽 王 琰)
自1994年血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强其降血压疗效，延长作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了被称为沙坦类的系列化学药物。近年来，由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ受体拮抗剂的研究进展迅速，并有了重大的突破。目前临床使用的AngⅡ受体抑制剂为非肽类药物，依据结构可分为3类：联苯四氮唑类——氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦；非联苯四氮唑类——依普沙坦、替米沙坦；非杂环类——缬沙坦。由于沙坦类药物不阻断缓激肽的降解, 因而与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比, 其咳嗽和血管神经性水肿等的不良反应发生率显著降低。虽然沙坦类药物的不良反应少, 患者耐受性良好, 但并非没有不良反应。随着本类药物在临床的不断应用, 不良反应的报道也随之增多。本文就临床常用的沙坦类药物的不良反应作一综述。
, http://www.100md.com
1 氯沙坦类
1.1 咳嗽及血管性水肿
据澳大利亚药品不良反应报告[1]，该药自上市直到1999年，已发现了37例咳嗽，表现为持续性干咳，24例血管性水肿，表现为颈部、颜面或舌部肿大。发生时间大部分出现于用药的第1个月，多数患者停药后症状解除，但也有再次用药后再次出现的病例。Van Rijnsoever [2]报道了13 例由于服用氯沙坦引起的血管神经性水肿,常发生在服用氯沙坦24 h 至16 个月内。
1.2 贫血反应
一项对184 例透析患者进行的调查表明,24 例服用氯沙坦的血液透析患者中，有18 例血红蛋白浓度下降,那些严重肾功能不全、行血液透析或肾移植的患者服用氯沙坦有可能导致贫血,建议治疗期间,密切监测血红蛋白或红细胞压积[3] 。Horn [4]报道了1 例接受肾移植的36 岁白人男子,每天服用50 mg 氯沙坦降压,6 wk后,红细胞数量由原先的3.84 ×1012 /L降至2.2 ×1012 /L ,血红蛋白由原先的11.6 g/dL降至7.6 g/dL ,红细胞压积由34 %降至20 % ，停用氯沙坦6 wk后,红细胞数量已恢复至3.76 ×1012/L ,血红蛋白是11.4 g/dL ,红细胞压积为32 %。因此，建议对服用氯沙坦的患者密切监测其红细胞的数量[4]。
, 百拇医药
1.3 味觉障碍
Heeringa [5]报道了2 例因咳嗽而停用ACEI治疗的病例,改用氯沙坦降血压,却都引起了味觉障碍。其中1 例主诉有持续的金属味道,另1 例则完全失去味觉,停用氯沙坦后,这2例患者味觉恢复正常。沙坦类药物引发味觉障碍的机制尚不清楚[5]。
1.4 过敏性紫癜
1例62 岁中度高血压患者,由于服用依那普利引起持久性咳嗽,改用50 mg/d的氯沙坦替代治疗,却引发了过敏性紫癜,停用氯沙坦,症状消失,再复用25 mg/d氯沙坦,2 d 后,因为出现了新的皮肤损害症状,尿检提示肾小球性肾炎,不得不完全停止氯沙坦的治疗,停用后,紫癜迅速消失,治疗经过表明,使用氯沙坦的确诱发了该患者的过敏性紫癜症状[6] 。
1.5 急性胰腺炎
, 百拇医药 Bosch [6]报道，1例39 岁患者由于服用氯沙坦而诱发了胰腺炎。最初该患者因中度高血压服用依那普利治疗,5 个月后,由于持续咳嗽,改用50 mg/d氯沙坦替代,不再服用其他任何药物或酒精。但服用氯沙坦后,实验室检查示白细胞增多症(白细胞数量为16 ×109/L ) ,胰淀粉酶为732 IU/L (正常值为0～115 IU/L ) ,脂肪酶946 IU/L(正常值0～190 IU/L) 。血清学检查排除了支原体、病毒性肝炎或其它病毒感染,腹部超声检查结果表明正常,但由于肠道气体过多,胰腺不能显影,CT 检查示胰腺表面正常。停用氯沙坦5 d 后,血清淀粉酶和脂肪酶数值均恢复正常,患者症状消失。8 d 后,停用苯氧胺,重新服用25 mg/d 的氯沙坦,但3 d 后,氯沙坦的治疗不得不彻底终止,因为临床表现和实验检查表明有胰腺功能损害(恶心、呕吐、腹痛,淀粉酶为368 IU/L ,脂肪酶水平为455 IU/L) 。停服氯沙坦3 d 后,患者胰腺血清学检查结果显示都恢复正常。重新用苯氧胺治疗,在随后的11 个月内再未复发胰腺炎,从而充分证实氯沙坦的确诱发了该患者急性胰腺炎的发生[7] 。Birck [8] 也报道了由氯沙坦诱发胰腺炎的1 例病例。
, 百拇医药
1.6 肝毒性
Bosch [8] 对1 例因服用氯沙坦后诱发严重的急性肝损害的病例进行了报道。1例46 岁的原发性中度高血压患者由于不能耐受依那普利引起的咳嗽反应,而改用50 mg/d氯沙坦,服用依那普利期间,其肝功能各项指标均属正常,但服用氯沙坦后, 却引起了肝肿大、黄疸。实验室检查表明,其AST、ALT、胆红素等各项指标都上升,停用氯沙坦,肝功能各项指标都下降,重新用氯沙坦治疗后,肝功能指标再次伴随增加,最后不得不停止氯沙坦治疗,肝功能随之恢复正常 。但Goldberg [1] 报道3 000例服用氯沙坦的患者中,肝功能异常的发生率与安慰剂组相当。3 年的市场调查显示,200万例服用氯沙坦的患者仅有80 例发生肝功能异常。
1.7 氯沙坦致严重心动过缓
和立等[10] 报道，1例 45 岁的男性患者，既往患高血压3年, 一直服用吲哒帕胺, 疗效不佳。经医生建议服用氯沙坦50 mg, 一天1 次, 服3 次后出现乏力、头晕、眩晕, 偶有黑朦、出汗。查体示:BP为16/1 0.7 kPa,HR为30 次/min。心电图提示窦性心动过缓(心室率29 次/min) , 间歇出现逸搏。以往无心脏病史, 亦无心动过缓史。停用氯沙坦, 平卧休息，吸氧，阿托品1 mg 加入5% 葡萄糖液250 mL中持续静脉滴注, 同时口服山莨菪碱10 mg, 一天3 次。次日BP为17.3/10.7kPa,HR为70 次/min, 心律齐, 心电图正常。
, 百拇医药
2 伊贝沙坦
2.1 皮疹
白顺滟等[11]报道，1例 74 岁男性患者，因高血压入院, 既往有麻黄素过敏史。入院时颈部、躯干瘙痒, 但无明显皮疹。入院后加用伊贝沙坦150 mg, 一天1次 , 次日即出现颈、胸、腹部黄豆至蚕豆大小红斑、丘疹及抓痕, 考虑为过敏性皮炎, 给予阿司咪唑、酮替芬、皿治林后无好转,皮疹部位扩大, 2 d 后停用伊贝沙坦, 皮疹逐渐消退。于停药后第3 天, 再次加用伊贝沙坦, 次日皮疹复发, 停用后皮疹消退且未再复发。
3 缬沙坦
3.1 首剂低血压
黄国勇等[12]报道，1例 62 岁男性患者，反复心前区疼痛6d而入院。因服卡托普利25 mg,一天 2 次, 出现干咳, 改服缬沙坦80 mg, 一天1 次 , 于当日下午血压降至8.645/5.32kPa，出现恶心、呕吐1次, 30 h 无尿。查血肌酐发现升至207.58 μmol/L。停用缬沙坦, 给予多巴胺升压后次日血压升至11.97/7.315kPa, 排尿300 mL。复查血肌酐渐下降, 于第7天降至正常。
3.2 血管性水肿, 百拇医药(王 臻 张 丽 王 琰)