社区获得性肺炎病原学分布及药物治疗进展(1)
中图分类号：R563 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2008)06-0265-03
社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症, 包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，严重影响健康。美国每年有CAP 患者300 万～560 万例,超过100万人次住院, 住院患者平均病死率为8.8 %～15.8 %,而重症监护病房(ICU) 的重症CAP 患者死亡率高达50 %,直接医疗花费在84 亿～ 97 亿美元，居所有疾病死因的第6 位；在英国CAP发病人数每年有50 万例，居死因第4 位；我国迄今尚无大规模的流行病学数据，据估计每年有肺炎患者250万。由此可见，CAP是威胁人类健康的常见病、多发病，尤其是抗微生物药物的大量应用导致病原菌的耐药率逐渐升高，合理应用抗微生物药物是治疗CAP时须考虑的重要前提[1,2]。本文就CAP病原体流行病学及治疗药物作一综述。
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1 CAP 病原体流行病学
CAP 的病原体在全球范围内基本一致,区别在于其发生率及对抗生素的敏感性。分离出的CAP病原体有4类 : 1)细菌,占40%～60%,包括肺炎链球菌10 %～15 %、流感嗜血杆菌2 %～10 %及卡他莫拉菌0%～ 5 %等; 2)非典型病原体, 占10%～30%,包括肺炎支原体1%～10%、肺炎衣原体5%～15%,以及嗜肺军团菌0%～15%等; 3)其他致病原,占2%～25%,包括病毒2%～15%，卡氏肺孢菌0%～10%及结核分枝杆菌0%～10%; 4)不明病原体,占30%～60%。由此可见,肺炎链球菌仍是CAP患者最常见致病菌,病毒或非典型病原体与肺炎链球菌合并感染占有一定比例[3]。
2 药物治疗
2.1 青霉素类
青霉素类药物的抗菌作用机制主要是影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药，毒副反应小，但易发生过敏反应，且不同品种之间有交叉过敏反应，在我国规定用药前要做皮肤过敏试验。青霉素G为窄谱抗生素，对肠道革兰阴性杆菌无效，不耐酶，80%的金黄色葡萄球菌对其耐药。敏感的致病菌包括革兰阳性球菌(如肺炎球菌、溶血性链球菌、厌氧阳性球茵、消化性球菌与消化性链球菌)，革兰阴性杆菌(如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌等)，革兰阴性球菌(如脑膜炎球菌等)及螺旋体。口服剂型对酸稳定，但对青霉素酶不稳定，常用的有青霉素V；耐青霉素酶的青霉素如甲氧西林、苯唑青霉素，多用于治疗耐青霉素的葡萄球菌感染；广谱青霉素如氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林等，由于其对酶不稳定，因此目前多与酶抑制剂做成联合制剂，达到较好的抗菌效果，对一些相应产酶的革兰阳性细菌和阴性细菌均有较好的效果。
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2.2 头孢菌素类
头孢菌素类药物与青霉素的结构中均含有β-内酰胺环，故统称为β-内酰胺类抗生素，是目前开发速度较快、临床应用较广的抗生素产品。头孢菌素从第一代发展到第四代，抗菌作用不断加强，抗菌谱不断扩大。
第一代头孢菌素：对革兰阳性细菌(包括对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌)有较好的抗菌作用，优于第二代、第三代头孢菌素，但对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，抗阴性杆菌作用较弱，对绿脓杆菌和厌氧菌无效。其不良反应主要是肾毒性。目前常用的有头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林等。
第二代头孢菌素:与第一代头孢菌素比较，对酶的稳定性有了提高，对革兰阴性杆菌的作用有所加强。对阳性球菌包括产酶的金黄色葡萄球菌仍有较好的抗菌活性，作用比第三代头孢菌素强，对绿脓杆菌无效，肾毒性比第一代头孢菌素低。常用的品种有头孢呋辛、头孢克洛等。
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第三代头孢菌素:比第二代头孢菌素抗阴性杆菌的作用更强。抗菌谱进一步扩大，对绿脓杆菌有不同程度的抗菌作用。对革兰阳性球菌的抗菌作用不如第一代、第二代头孢菌素的某些品种。对细菌外膜的穿透力及组织的穿透力强。常用的品种有头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟等。
第四代头孢菌素:对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌均有效，对青霉素结合蛋白有更高的亲和力。对β-内酰胺酶较第三代头孢菌素更加稳定，提高了对超广谱酶(ESBLs)的稳定性。对AmpC酶有中度活性。常用的品种有头孢匹罗、头孢吡肟，多用于医院内获得性肺炎的治疗，对青霉素过敏或对青霉素耐药的肺炎球菌，以及革兰阴性杆菌所致的CAP可选用头孢菌素治疗。
2.3 大环内酯类
大环内酯类药物抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质的合成，并有较强的细胞内穿透作用，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌和链球菌感染有效。对支原体、衣原体、军团菌有很强的抗菌活性。阿奇霉素作为新一代的大环内酯类药物，是在红霉素A 内酯环的9位插入1个含有取代甲基氮原子的15元环大环内酯类氮酯类新型抗生素，作为第二代大环内酯类抗生素，其抗菌谱与红霉素相仿，不但对非典型病原菌有较好疗效，而且对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉菌等革兰阴性菌的作用也很强。此外，因它对酸稳定，组织渗透性好，细菌胞内浓度较高，能抑制细菌生物被膜的形成，血浆半衰期长达70 h，具有临床适应证广、疗效显著、不良反应少、患者依从性好等特点。已被广泛应用于CAP患者的临床治疗中。
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2.4 新氟喹诺酮类
20世纪90年代以后开发的司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉林沙星等新氟喹诺酮类药物，具有共同特点：1)以往以环丙沙星为代表的氟喹诺酮类主要作用于革兰阴性菌，故环丙沙星一般不作为院外获得性肺炎的经验性治疗药物，而新氟喹诺酮类对革兰阳性球菌的作用有所增强。对肺炎链球菌、化脓性链球菌等的抗菌活性比环丙沙星提高了4～5倍。2)对肺炎支原体、衣原体、立克次体的抗菌活性也较环丙沙星明显提高，而且易进入各种组织(包括呼吸系统)，并达到或超过许多常见致病菌的MIC。3)一些新品种对厌氧菌如消化链球菌、艰难梭状菌的抗菌活性较甲硝唑显著提高。4)具有口服吸收迅速、生物利用度高、半衰期长等特点。
2.5 碳青霉烯类
这类药物抗菌谱广，除对嗜麦芽窄食单孢菌、屎肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌无效外，对临床常见的革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌均有很强的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定，包括对AmpC酶和ESBLs均有效。临床主要用在多重耐药菌所致的严重感染。
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2.6 多肽类
替考拉宁(ticoplanin)对革兰阳性球、杆菌如MRSA、PRSP、肠球菌，其抗菌作用与万古霉素相似，均有强大的抗菌作用，对部分凝固酶阴性葡萄球菌的作用不如万古霉素，但耳、肾毒性等不良反应发生率较万古霉素低。
2.7 其它抗菌药物
万古霉素可用于耐药的肺炎球菌和耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的CAP；复方新诺明、四环素类抗生素根据致病菌及病情轻重的不同而选用；氨基糖苷类抗生素常作为合并用药进行相应的治疗[4～6]。
3 抗菌药物的合理使用
目前,国外指南均根据患者的自身特点和肺炎的严重程度进行分类后针对其易感病原体制订了经验性抗菌治疗推荐方案。
第Ⅰ组患者:通常为没有耐药危险因素的年轻患者或仅有吸烟和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者,其主要病原体包括青霉素敏感肺炎链球菌、肺炎衣原体以及肺炎支原体, 对于合并COPD 的吸烟患者病原菌还应覆盖流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。抗菌治疗建议用大环内酯类药物、青霉素、复方磺胺甲基异口恶唑、多西环素、第一代头孢菌素、新喹诺酮类等。如果肺炎链球菌对于四环素敏感,还可选择多西环素治疗。因红霉素对于流感嗜血杆菌的活性较差,因此不推荐作为合并COPD 及吸烟患者的经验性治疗。在我国部分城市医院,细菌耐药监测显示肺炎链球菌对大环内酯类耐药远高于青霉素,而且高水平耐药株多。四环素耐药率亦较高。这两类药物单用治疗肺炎链球菌肺炎应慎重。若判断感染非典型病原体的可能不大,可仅以单用β-内酰胺类抗生素如阿莫西林治疗。, http://www.100md.com(徐红冰 归 成 刘皋林 冯国忠)
社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症, 包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，严重影响健康。美国每年有CAP 患者300 万～560 万例,超过100万人次住院, 住院患者平均病死率为8.8 %～15.8 %,而重症监护病房(ICU) 的重症CAP 患者死亡率高达50 %,直接医疗花费在84 亿～ 97 亿美元，居所有疾病死因的第6 位；在英国CAP发病人数每年有50 万例，居死因第4 位；我国迄今尚无大规模的流行病学数据，据估计每年有肺炎患者250万。由此可见，CAP是威胁人类健康的常见病、多发病，尤其是抗微生物药物的大量应用导致病原菌的耐药率逐渐升高，合理应用抗微生物药物是治疗CAP时须考虑的重要前提[1,2]。本文就CAP病原体流行病学及治疗药物作一综述。
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1 CAP 病原体流行病学
CAP 的病原体在全球范围内基本一致,区别在于其发生率及对抗生素的敏感性。分离出的CAP病原体有4类 : 1)细菌,占40%～60%,包括肺炎链球菌10 %～15 %、流感嗜血杆菌2 %～10 %及卡他莫拉菌0%～ 5 %等; 2)非典型病原体, 占10%～30%,包括肺炎支原体1%～10%、肺炎衣原体5%～15%,以及嗜肺军团菌0%～15%等; 3)其他致病原,占2%～25%,包括病毒2%～15%，卡氏肺孢菌0%～10%及结核分枝杆菌0%～10%; 4)不明病原体,占30%～60%。由此可见,肺炎链球菌仍是CAP患者最常见致病菌,病毒或非典型病原体与肺炎链球菌合并感染占有一定比例[3]。
2 药物治疗
2.1 青霉素类
青霉素类药物的抗菌作用机制主要是影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药，毒副反应小，但易发生过敏反应，且不同品种之间有交叉过敏反应，在我国规定用药前要做皮肤过敏试验。青霉素G为窄谱抗生素，对肠道革兰阴性杆菌无效，不耐酶，80%的金黄色葡萄球菌对其耐药。敏感的致病菌包括革兰阳性球菌(如肺炎球菌、溶血性链球菌、厌氧阳性球茵、消化性球菌与消化性链球菌)，革兰阴性杆菌(如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌等)，革兰阴性球菌(如脑膜炎球菌等)及螺旋体。口服剂型对酸稳定，但对青霉素酶不稳定，常用的有青霉素V；耐青霉素酶的青霉素如甲氧西林、苯唑青霉素，多用于治疗耐青霉素的葡萄球菌感染；广谱青霉素如氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林等，由于其对酶不稳定，因此目前多与酶抑制剂做成联合制剂，达到较好的抗菌效果，对一些相应产酶的革兰阳性细菌和阴性细菌均有较好的效果。
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2.2 头孢菌素类
头孢菌素类药物与青霉素的结构中均含有β-内酰胺环，故统称为β-内酰胺类抗生素，是目前开发速度较快、临床应用较广的抗生素产品。头孢菌素从第一代发展到第四代，抗菌作用不断加强，抗菌谱不断扩大。
第一代头孢菌素：对革兰阳性细菌(包括对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌)有较好的抗菌作用，优于第二代、第三代头孢菌素，但对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，抗阴性杆菌作用较弱，对绿脓杆菌和厌氧菌无效。其不良反应主要是肾毒性。目前常用的有头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林等。
第二代头孢菌素:与第一代头孢菌素比较，对酶的稳定性有了提高，对革兰阴性杆菌的作用有所加强。对阳性球菌包括产酶的金黄色葡萄球菌仍有较好的抗菌活性，作用比第三代头孢菌素强，对绿脓杆菌无效，肾毒性比第一代头孢菌素低。常用的品种有头孢呋辛、头孢克洛等。
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第三代头孢菌素:比第二代头孢菌素抗阴性杆菌的作用更强。抗菌谱进一步扩大，对绿脓杆菌有不同程度的抗菌作用。对革兰阳性球菌的抗菌作用不如第一代、第二代头孢菌素的某些品种。对细菌外膜的穿透力及组织的穿透力强。常用的品种有头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟等。
第四代头孢菌素:对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌均有效，对青霉素结合蛋白有更高的亲和力。对β-内酰胺酶较第三代头孢菌素更加稳定，提高了对超广谱酶(ESBLs)的稳定性。对AmpC酶有中度活性。常用的品种有头孢匹罗、头孢吡肟，多用于医院内获得性肺炎的治疗，对青霉素过敏或对青霉素耐药的肺炎球菌，以及革兰阴性杆菌所致的CAP可选用头孢菌素治疗。
2.3 大环内酯类
大环内酯类药物抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质的合成，并有较强的细胞内穿透作用，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌和链球菌感染有效。对支原体、衣原体、军团菌有很强的抗菌活性。阿奇霉素作为新一代的大环内酯类药物，是在红霉素A 内酯环的9位插入1个含有取代甲基氮原子的15元环大环内酯类氮酯类新型抗生素，作为第二代大环内酯类抗生素，其抗菌谱与红霉素相仿，不但对非典型病原菌有较好疗效，而且对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉菌等革兰阴性菌的作用也很强。此外，因它对酸稳定，组织渗透性好，细菌胞内浓度较高，能抑制细菌生物被膜的形成，血浆半衰期长达70 h，具有临床适应证广、疗效显著、不良反应少、患者依从性好等特点。已被广泛应用于CAP患者的临床治疗中。
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2.4 新氟喹诺酮类
20世纪90年代以后开发的司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉林沙星等新氟喹诺酮类药物，具有共同特点：1)以往以环丙沙星为代表的氟喹诺酮类主要作用于革兰阴性菌，故环丙沙星一般不作为院外获得性肺炎的经验性治疗药物，而新氟喹诺酮类对革兰阳性球菌的作用有所增强。对肺炎链球菌、化脓性链球菌等的抗菌活性比环丙沙星提高了4～5倍。2)对肺炎支原体、衣原体、立克次体的抗菌活性也较环丙沙星明显提高，而且易进入各种组织(包括呼吸系统)，并达到或超过许多常见致病菌的MIC。3)一些新品种对厌氧菌如消化链球菌、艰难梭状菌的抗菌活性较甲硝唑显著提高。4)具有口服吸收迅速、生物利用度高、半衰期长等特点。
2.5 碳青霉烯类
这类药物抗菌谱广，除对嗜麦芽窄食单孢菌、屎肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌无效外，对临床常见的革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌均有很强的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定，包括对AmpC酶和ESBLs均有效。临床主要用在多重耐药菌所致的严重感染。
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2.6 多肽类
替考拉宁(ticoplanin)对革兰阳性球、杆菌如MRSA、PRSP、肠球菌，其抗菌作用与万古霉素相似，均有强大的抗菌作用，对部分凝固酶阴性葡萄球菌的作用不如万古霉素，但耳、肾毒性等不良反应发生率较万古霉素低。
2.7 其它抗菌药物
万古霉素可用于耐药的肺炎球菌和耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的CAP；复方新诺明、四环素类抗生素根据致病菌及病情轻重的不同而选用；氨基糖苷类抗生素常作为合并用药进行相应的治疗[4～6]。
3 抗菌药物的合理使用
目前,国外指南均根据患者的自身特点和肺炎的严重程度进行分类后针对其易感病原体制订了经验性抗菌治疗推荐方案。
第Ⅰ组患者:通常为没有耐药危险因素的年轻患者或仅有吸烟和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者,其主要病原体包括青霉素敏感肺炎链球菌、肺炎衣原体以及肺炎支原体, 对于合并COPD 的吸烟患者病原菌还应覆盖流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。抗菌治疗建议用大环内酯类药物、青霉素、复方磺胺甲基异口恶唑、多西环素、第一代头孢菌素、新喹诺酮类等。如果肺炎链球菌对于四环素敏感,还可选择多西环素治疗。因红霉素对于流感嗜血杆菌的活性较差,因此不推荐作为合并COPD 及吸烟患者的经验性治疗。在我国部分城市医院,细菌耐药监测显示肺炎链球菌对大环内酯类耐药远高于青霉素,而且高水平耐药株多。四环素耐药率亦较高。这两类药物单用治疗肺炎链球菌肺炎应慎重。若判断感染非典型病原体的可能不大,可仅以单用β-内酰胺类抗生素如阿莫西林治疗。, http://www.100md.com(徐红冰 归 成 刘皋林 冯国忠)