美国2007年批准的抗肿瘤、抗感染和抗病毒新药(1)
中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)06-0277-04
2007年间，美国FDA共批准了17个新分子实体。其中包括4个抗肿瘤新药二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate/Tykerb。以下简称为拉帕替尼)、坦西莫司(temsirolimus/Torisel)、伊沙匹隆(ixabepilone/Ixempra)和尼洛替尼(nilotinib/Tasigna)，2个抗感染新药热他莫林(retapamulin/Altabax)和多利培南(doripenem/Doribax)及2个抗艾滋病毒新药马拉韦罗(maraviroc/Selzentry)和雷特拉韦钾(raltegravir potassium/Isentress)。
1 抗肿瘤药物
1.1 拉帕替尼
GlaxoSmithKline公司开发的靶向抗肿瘤新药，2007年3月13日经优先审批程序获得FDA批准，用于合用卡培他滨(capecitabine/Xeloda)治疗虽经在先疗法、包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗(trastuzumab/Herceptin)治疗，而疾病仍或又在进展的表皮生长因子受体-2即Her2阳性的进行性或转移性乳腺癌妇女。
拉帕替尼是一个口服有效的双重靶的酪氨酸激酶抑制剂，它能通过干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号传导途径而最终呈现抗肿瘤活性。曲妥珠单抗为一具大蛋白分子的单克隆抗体，其靶的在Her2蛋白的胞外部分。但拉帕替尼则是一个小分子物质，它能进入胞内并在胞内阻滞Her2和其它蛋白(表皮生长因子受体)的功能。正由于存在这种作用机制上的差异，拉帕替尼才对某些业经曲妥珠单抗等药物治疗失败的Her2阳性乳腺癌妇女依然有效。
拉帕替尼主要依据一项包括399例Her2阳性的进行性或转移性乳腺癌患者的关键性、多中心、随机Ⅲ期临床试验数据而获FDA批准的。该试验中的受试者均已接受了包括曲妥珠单抗在内的在先疗法的治疗，它比较了拉帕替尼合用卡培他滨及单用卡培他滨的临床作用。结果经分析发现，相对于单用卡培他滨组，拉帕替尼合用卡培他滨组患者的到肿瘤进展中位时间统计学明显更长(27.1 wk ∶18.6 wk，风险比为0.57)。换言之，接受拉帕替尼合用卡培他滨治疗的妇女，其疾病进展风险降低了43%。另外，拉帕替尼合用卡培他滨组的肿瘤响应率也显著更高(24%对单用卡培他滨组的14%)。
试验中拉帕替尼合用卡培他滨和单用卡培他滨两组因副反应而中止治疗患者比例相当(都是14%)。拉帕替尼治疗相关最常报告的副反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、疲劳和手-足综合征等，后者可能包括手和足的麻木、麻刺感、泛红、肿胀和不适等。少数患者也可出现无症状的(3/198例)和导致呼吸短促症状的(1/198例)左心室射血分数降低，但其程度通常较轻并是可逆的。拉帕替尼为250 mg片剂，其剂量方案是以每3周为一疗程，其中1～21天每天1次口服1 250 mg，同时在1～14天再合用卡培他滨。
1.2 坦西莫司
Wyeth制药公司开发，2007年5月30日获得FDA批准，用作单药疗法治疗进行性肾细胞癌。肾细胞癌作为肾癌中的最常见类型，在全部成人肾癌病例中约占85%。经研究表明，坦西莫司可延长肾细胞癌患者的存活期。
坦西莫司具新型作用机制，属哺乳动物雷帕霉素靶的(mammalian target of rapamycin)激酶抑制剂。哺乳动物雷帕霉素靶的为一细胞信号传导关键蛋白，它调控着细胞增殖、生长和存活。对肿瘤细胞的体外研究提示，哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂能够阻滞调控细胞周期的基因转录。哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂亦会致使涉及血管形成过程的某些细胞生长因子如血管内皮生长因子等水平下降。
一项对626例无前治疗史且有因子指示预后不良的进行性肾细胞癌患者进行的临床对照试验评价了坦西莫司治疗的安全性和疗效。该关键试验将受试者随机分成3组，其中一组每周1次静脉内输注坦西莫司25 mg；另一组用对照药物即α-干扰素(interferon alfa)每周3次，每次300万IU并逐渐提高至1 800万IU，第三组接受每周1次坦西莫司15 mg加α-干扰素每周3次、每次600万IU合并疗法的治疗。
研究结果显示，接受单用坦西莫司治疗的患者，其总存活期获得显著改善。单用坦西莫司治疗患者的中位总存活期是10.9个月，而单用α-干扰素组的相应值为7.3个月(提高49%)。单用坦西莫司治疗患者的疾病无进展存活期也获统计学显著性的提高，其数值为5.5个月对单用α-干扰素组的3.1个月。不过，与单用α-干扰素相比，合用坦西莫司和α-干扰素不仅未致显著延长患者的总存活期，且它的3～4级副反应发生率还有所提高。
坦西莫司发生率在30%以上的副反应是皮疹、虚弱、口疮、恶心、浮肿和食欲下降；常见的实验室检查值异常为高血糖、血脂和甘油三酯水平升高，肝和肾血试验值升高及红、白血球和血小板计数下降。早期试验提示，坦西莫司也具有改善对细胞因子疗法不应性的转移性肾细胞癌个体存活期的潜力。坦西莫司于2007年11月也获得了欧盟委员会的批准，作为一线治疗药治疗高风险的进行性肾细胞癌患者。
1.3 伊沙匹隆
Bristol-Myers Squibb公司开发的一个新型抗肿瘤药物，2007年10月16日经优先审批程序获得FDA批准，可用于治疗肿瘤已对蒽环类药物、紫杉烷类药物和卡培他滨治疗耐药或没有响应的转移性或局部进行性乳腺癌及合用卡培他滨治疗肿瘤已对蒽环类药物和紫杉烷类药物耐药或虽仅对紫杉烷类药物耐药，然而因存在禁忌证而不适宜进一步接受蒽环类药物疗法的转移性或局部进行性乳腺癌。伊沙匹隆属半合成埃坡霉素B(epothilone B)类似物，它是经由结合至微管、由此抑制微管功能而最终呈现细胞毒活性的。
FDA主要依据两项合计包括878例受试者的多中心、多国试验的疗效和安全性数据作出上述批准决定的。其中一项代号为“单药疗法081”的单组Ⅱ期研究评价了伊沙匹隆单药治疗126例业对一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨这三种在先疗法都耐药或经它们治疗后又复发的转移性或进行性乳腺癌妇女的临床作用，结果表明，113例可评价患者的总客观部分响应率为12.4%。
研究发现发生率≥20%的治疗相关非血液学副反应包括外周感觉神经病、疲劳/虚弱、肌痛/关节痛、脱发、恶心、口炎/黏膜炎、呕吐、腹泻和肌骨骼疼痛；发生率≥20%的治疗相关血液学毒性有中性白细胞减少和白细胞减少等。
另一项代号为“合并试验046”的随机、Ⅲ期研究评价了伊沙匹隆加卡培他滨对单用卡培他滨治疗752例曾经蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗且业证实她们的肿瘤已对这些疗法耐药的转移性或进行性乳腺癌的临床作用，结果显示，伊沙匹隆合并疗法比用卡培他滨显著改善患者的疾病无进展中位存活时间，具体数值依次分别是5.7个月对4.1个月。即合并疗法治疗者的总死亡风险较单用卡培他滨个体低31%。
研究发现合并疗法组中发生率≥20%的治疗相关非血液学副反应包括外周感觉神经病、手-足综合征、疲劳/虚弱、恶心、腹泻、呕吐、肌痛/关节痛、食欲缺乏、口炎/黏膜炎、脱发、腹痛、指甲症状、肌骨骼疼痛和便秘；发生率≥20%的治疗相关血液学毒性有中性白细胞减少和白细胞减少等。但伊沙匹隆加卡培他滨疗法不应用于中至重度肝衰竭患者，否则会提高她们的肝毒性甚至因此死亡的风险。, 百拇医药(马培奇)
2007年间，美国FDA共批准了17个新分子实体。其中包括4个抗肿瘤新药二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate/Tykerb。以下简称为拉帕替尼)、坦西莫司(temsirolimus/Torisel)、伊沙匹隆(ixabepilone/Ixempra)和尼洛替尼(nilotinib/Tasigna)，2个抗感染新药热他莫林(retapamulin/Altabax)和多利培南(doripenem/Doribax)及2个抗艾滋病毒新药马拉韦罗(maraviroc/Selzentry)和雷特拉韦钾(raltegravir potassium/Isentress)。
1 抗肿瘤药物
1.1 拉帕替尼
GlaxoSmithKline公司开发的靶向抗肿瘤新药，2007年3月13日经优先审批程序获得FDA批准，用于合用卡培他滨(capecitabine/Xeloda)治疗虽经在先疗法、包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗(trastuzumab/Herceptin)治疗，而疾病仍或又在进展的表皮生长因子受体-2即Her2阳性的进行性或转移性乳腺癌妇女。
拉帕替尼是一个口服有效的双重靶的酪氨酸激酶抑制剂，它能通过干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号传导途径而最终呈现抗肿瘤活性。曲妥珠单抗为一具大蛋白分子的单克隆抗体，其靶的在Her2蛋白的胞外部分。但拉帕替尼则是一个小分子物质，它能进入胞内并在胞内阻滞Her2和其它蛋白(表皮生长因子受体)的功能。正由于存在这种作用机制上的差异，拉帕替尼才对某些业经曲妥珠单抗等药物治疗失败的Her2阳性乳腺癌妇女依然有效。
拉帕替尼主要依据一项包括399例Her2阳性的进行性或转移性乳腺癌患者的关键性、多中心、随机Ⅲ期临床试验数据而获FDA批准的。该试验中的受试者均已接受了包括曲妥珠单抗在内的在先疗法的治疗，它比较了拉帕替尼合用卡培他滨及单用卡培他滨的临床作用。结果经分析发现，相对于单用卡培他滨组，拉帕替尼合用卡培他滨组患者的到肿瘤进展中位时间统计学明显更长(27.1 wk ∶18.6 wk，风险比为0.57)。换言之，接受拉帕替尼合用卡培他滨治疗的妇女，其疾病进展风险降低了43%。另外，拉帕替尼合用卡培他滨组的肿瘤响应率也显著更高(24%对单用卡培他滨组的14%)。
试验中拉帕替尼合用卡培他滨和单用卡培他滨两组因副反应而中止治疗患者比例相当(都是14%)。拉帕替尼治疗相关最常报告的副反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、疲劳和手-足综合征等，后者可能包括手和足的麻木、麻刺感、泛红、肿胀和不适等。少数患者也可出现无症状的(3/198例)和导致呼吸短促症状的(1/198例)左心室射血分数降低，但其程度通常较轻并是可逆的。拉帕替尼为250 mg片剂，其剂量方案是以每3周为一疗程，其中1～21天每天1次口服1 250 mg，同时在1～14天再合用卡培他滨。
1.2 坦西莫司
Wyeth制药公司开发，2007年5月30日获得FDA批准，用作单药疗法治疗进行性肾细胞癌。肾细胞癌作为肾癌中的最常见类型，在全部成人肾癌病例中约占85%。经研究表明，坦西莫司可延长肾细胞癌患者的存活期。
坦西莫司具新型作用机制，属哺乳动物雷帕霉素靶的(mammalian target of rapamycin)激酶抑制剂。哺乳动物雷帕霉素靶的为一细胞信号传导关键蛋白，它调控着细胞增殖、生长和存活。对肿瘤细胞的体外研究提示，哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂能够阻滞调控细胞周期的基因转录。哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂亦会致使涉及血管形成过程的某些细胞生长因子如血管内皮生长因子等水平下降。
一项对626例无前治疗史且有因子指示预后不良的进行性肾细胞癌患者进行的临床对照试验评价了坦西莫司治疗的安全性和疗效。该关键试验将受试者随机分成3组，其中一组每周1次静脉内输注坦西莫司25 mg；另一组用对照药物即α-干扰素(interferon alfa)每周3次，每次300万IU并逐渐提高至1 800万IU，第三组接受每周1次坦西莫司15 mg加α-干扰素每周3次、每次600万IU合并疗法的治疗。
研究结果显示，接受单用坦西莫司治疗的患者，其总存活期获得显著改善。单用坦西莫司治疗患者的中位总存活期是10.9个月，而单用α-干扰素组的相应值为7.3个月(提高49%)。单用坦西莫司治疗患者的疾病无进展存活期也获统计学显著性的提高，其数值为5.5个月对单用α-干扰素组的3.1个月。不过，与单用α-干扰素相比，合用坦西莫司和α-干扰素不仅未致显著延长患者的总存活期，且它的3～4级副反应发生率还有所提高。
坦西莫司发生率在30%以上的副反应是皮疹、虚弱、口疮、恶心、浮肿和食欲下降；常见的实验室检查值异常为高血糖、血脂和甘油三酯水平升高，肝和肾血试验值升高及红、白血球和血小板计数下降。早期试验提示，坦西莫司也具有改善对细胞因子疗法不应性的转移性肾细胞癌个体存活期的潜力。坦西莫司于2007年11月也获得了欧盟委员会的批准，作为一线治疗药治疗高风险的进行性肾细胞癌患者。
1.3 伊沙匹隆
Bristol-Myers Squibb公司开发的一个新型抗肿瘤药物，2007年10月16日经优先审批程序获得FDA批准，可用于治疗肿瘤已对蒽环类药物、紫杉烷类药物和卡培他滨治疗耐药或没有响应的转移性或局部进行性乳腺癌及合用卡培他滨治疗肿瘤已对蒽环类药物和紫杉烷类药物耐药或虽仅对紫杉烷类药物耐药，然而因存在禁忌证而不适宜进一步接受蒽环类药物疗法的转移性或局部进行性乳腺癌。伊沙匹隆属半合成埃坡霉素B(epothilone B)类似物，它是经由结合至微管、由此抑制微管功能而最终呈现细胞毒活性的。
FDA主要依据两项合计包括878例受试者的多中心、多国试验的疗效和安全性数据作出上述批准决定的。其中一项代号为“单药疗法081”的单组Ⅱ期研究评价了伊沙匹隆单药治疗126例业对一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨这三种在先疗法都耐药或经它们治疗后又复发的转移性或进行性乳腺癌妇女的临床作用，结果表明，113例可评价患者的总客观部分响应率为12.4%。
研究发现发生率≥20%的治疗相关非血液学副反应包括外周感觉神经病、疲劳/虚弱、肌痛/关节痛、脱发、恶心、口炎/黏膜炎、呕吐、腹泻和肌骨骼疼痛；发生率≥20%的治疗相关血液学毒性有中性白细胞减少和白细胞减少等。
另一项代号为“合并试验046”的随机、Ⅲ期研究评价了伊沙匹隆加卡培他滨对单用卡培他滨治疗752例曾经蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗且业证实她们的肿瘤已对这些疗法耐药的转移性或进行性乳腺癌的临床作用，结果显示，伊沙匹隆合并疗法比用卡培他滨显著改善患者的疾病无进展中位存活时间，具体数值依次分别是5.7个月对4.1个月。即合并疗法治疗者的总死亡风险较单用卡培他滨个体低31%。
研究发现合并疗法组中发生率≥20%的治疗相关非血液学副反应包括外周感觉神经病、手-足综合征、疲劳/虚弱、恶心、腹泻、呕吐、肌痛/关节痛、食欲缺乏、口炎/黏膜炎、脱发、腹痛、指甲症状、肌骨骼疼痛和便秘；发生率≥20%的治疗相关血液学毒性有中性白细胞减少和白细胞减少等。但伊沙匹隆加卡培他滨疗法不应用于中至重度肝衰竭患者，否则会提高她们的肝毒性甚至因此死亡的风险。, 百拇医药(马培奇)