变应性鼻炎治疗药物概述
变应性鼻炎是常见的慢性变应性疾病之一，在美国影响到近10%的成人和高达40%比例的儿童人口。变应性鼻炎不危及生命，但却能显著降低患者的生活质量，损害其注意力及工作和学习能力等。变应性鼻炎还常与许多共患疾病如鼻窦炎、哮喘和中耳炎等相关，变应性鼻炎控制不良会使这些疾病恶化并明显增加其发病率。因此，有效地治疗变应性鼻炎具有积极的临床意义。
1 分类和诊断
变应性鼻炎习惯上分作由花粉等户外变应原触发的季节性变应性鼻炎和由尘螨、霉菌、宠物皮屑等室内变应原触发的常年性变应性鼻炎两类。不过，此种定义因并不能反映真实病程，故美国《变应性鼻炎及其对哮喘影响(ARIA)》指南对变应性鼻炎作出了更新分类。后者依据症状持续时间及其发作频率将该疾病分成间歇性和持续性变应性鼻炎两类，其中每类还可再按症状严重程度分作轻度和中至重度两种情况。
变应性鼻炎的临床表现包括如下部分或全部症状：鼻液溢、打喷嚏、鼻充血(鼻塞)、鼻和腭瘙痒等鼻症状及眼症状如瘙痒、泪溢等。变应性鼻炎诊断应注重变应原与患者症状发作间的关联，同时排除有部分症状重叠的窦炎和血管舒缩性鼻炎等疾病可能。需指出的是，某些工作环境如存在动物皮屑、木屑、染料、洗涤剂或其它工业化学品的也可引致变应性或非变应性的鼻炎。
2 病理机制
变应性鼻炎的病理学过程可分为早期和后期反应两个阶段。其中早期症状能在暴露于变应原后数分钟内出现，主要表现为鼻液溢、打喷嚏、鼻塞和鼻痒等。变应性鼻炎症状的发生与免疫球蛋白E介导的肥大细胞的激活及嗜碱性细胞释放介质如组胺、白三烯等对自身受体的激活等有关，而组胺很可能是该疾病早期反应的关键介质。肥大细胞和T细胞也能释放细胞因子白介素类物质，后者会诱导免疫球蛋白E的合成。
有30%～40%的个体会在最初暴露于变应原4～5 h后发展产生以鼻塞为主要特征的变应性鼻炎后期反应。此时，白介素-8等细胞因子和化学因子及在早期反应中释放的介质可帮助募集和激活炎症细胞包括本身能释放介质的嗜酸性细胞等，由此使得症状持续并可能随着介质释放增加而进一步加剧。
3 药物治疗
所有变应性鼻炎治疗的首要措施均是尽量避免暴露于户外变应原或清除室内变应原。完全做到这一点并不现实，但此措施确能有效减少患者的症状发作次数并减轻疾病严重程度。在此基础上，变应性鼻炎还有多种治疗选择。对轻度症状人群，推荐药物包括口服和鼻喷雾处方的H1受体拮抗剂、鼻内用皮质激素制剂、局部用色酮类药物及口服和鼻内用减充血剂等。若个体症状主要为鼻液溢，则也可选用鼻内用抗胆碱药物制剂。另外，抗白三烯药物孟鲁司特(montelukast)亦已于最近被批准治疗变应性鼻炎所致鼻充血。对于中至重度变应性鼻炎，鼻内用皮质激素制剂是首选疗法，还可根据具体症状单用或联用其它药物以获最佳疗效。
3.1 鼻内用皮质激素制剂
3.1.1 现有药物
美国市场上现共有8种水性鼻内用皮质激素制剂获准治疗儿科及成人变应性鼻炎，分别是二丙酸倍氯松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸莫美松(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)及最新上市的环索奈德(ciclosonide)和糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)。
3.1.2 作用机制
虽然鼻内用皮质激素制剂的确切作用机制尚未得到完全阐释，但已知这类药物确具显著影响炎症响应及抑制变应性炎症级联相关许多要素的效应。鼻内用皮质激素制剂能够结合至鼻上皮细胞上的糖皮质激素受体，由此调控多种在炎症响应中发挥重要作用的基因的表达。鼻内用皮质激素制剂还已被证明可减少嗜酸性细胞浸润及其存活，抑制细胞因子白介素-3、4、5和13的表达及明显减少炎症细胞对鼻黏膜的浸润等。鼻内用皮质激素制剂也能降低某些炎症化学介质如组胺、类胰蛋白酶和白三烯等的释放，尽管这些作用可能源自鼻上皮中总炎症细胞数的减少。
3.1.3 安全性
已知长期使用全身皮质激素可致皮肤变薄、骨质疏松症和库欣氏综合征等副反应，然而因鼻内用皮质激素制剂属局部用药，故其副反应风险并不等同于全身皮质激素。总的来说，由于鼻内用皮质激素制剂的用药剂量较小，所以不良反应事件也少。另外，较新的鼻内用皮质激素制剂还有药动学性质改善、生物利用度降低等特性，全身效应风险更低。
鼻内用皮质激素制剂相关局部副反应通常轻微且易控制，其中最常报告的不良事件虽有鼻上皮刺激、轻微鼻出血和头痛等，但一般都可在换用另一鼻内用皮质激素药物或更换不同释药装置制剂而获消除。鼻内用皮质激素制剂治疗所致隔膜穿孔极为罕见，这种罕见的情况与这类药物在近隔膜处喷雾给药的不当方式有着密切关联。
全身用皮质激素会致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。众多临床研究提示，鼻内用皮质激素制剂对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响很小甚至没有此种效应。一些对近年收集数据的系统分析还指出，长期使用鼻内用皮质激素制剂对各年龄段儿童的正常生长和骨代谢也无显著负面影响，且与安慰剂间没有统计学显著差异。
3.1.4 临床疗效
尽管存在药动学性质上的差异，但现在所有获准上市的鼻内用皮质激素制剂均已被证实控制变应性鼻炎症状有效，且一些直接对照研究也未发现它们在疗效方面有临床显著差异。例如，一项旨在直接比较糠酸莫美松和丙酸氟替卡松治疗变应性鼻炎作用的为期3月的双盲、双伪、安慰剂对照试验证明，此两药都能较安慰剂显著减少患者的鼻症状，同时两组间的疗效没有显著统计学差异。另一项类似研究发现，曲安奈德和丙酸氟替卡松在降低患者总鼻症状得分方面等效。鼻内用皮质激素制剂亦获临床证实可较安慰剂显著改善变应性鼻炎人群的健康相关生活质量，并具很好的患者依从性。
3.2 H1受体拮抗剂
H1受体拮抗剂是轻至中度变应性鼻炎患者治疗的主要药物，可分为两代。其中第一代抗组胺药物能够有效控制变应性鼻炎症状，但因作用缺乏选择性而出现较多副反应，如抗胆碱能效应口干、心动过速、尿潴留和胃肠道障碍等。第一代H1受体拮抗剂由于可以透过血脑屏障，也有明显的镇静作用，并可能损害用药者的精神运动和认知功能。不过，在经鼻给药时，几无上述副反应。所以，第一代抗组胺药物如左卡巴斯汀(levocabastine)、氮艹卓斯汀(azelastine)和安他唑啉(antazoline)等鼻喷雾剂对症状仅限于鼻、眼的儿童变应性鼻炎患者十分适宜并有效。
第二代抗组胺药物包括西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、洛雷他定(loratadine)、地洛他定(desloratadine)和非索那定(fexofenadine)等，不仅能有效地控制轻至中度变应性鼻炎的主要症状，还因具有较之第一代药物更大的H1受体选择性和不易透过血脑屏障性质，安全性和副反应也获改善。为此，近期发布的临床实践指南业已推荐，应以第二代替代第一代H1受体拮抗剂来治疗轻至中度变应性鼻炎。
第二代口服H1受体拮抗剂通常起效迅速(1～3 h)且能一日1次用药。但与鼻内用皮质激素制剂相比，口服抗组胺药物对鼻充血症状治疗效果不佳。所以，若使用抗组胺药物来治疗持续性或中至重度变应性鼻炎，最好同时联用一种鼻内用皮质激素制剂或一种减充血剂。
3.3 减充血剂
减充血剂有口服和鼻内用处方两类制剂，常用于缓解变应性鼻炎相关鼻充血即鼻塞症状。其中对中至重度鼻充血患者，减充血剂一般用作鼻内用皮质激素制剂的附加疗法。鼻内用减充血剂的起效时间虽较其口服制剂快，但疗程除症状处在严重期外，通常不得超过10 d，以避免发生药物性鼻炎。口服减充血剂的副反应呈剂量依赖性，具体表现包括应激性、头晕、头痛、震颤和失眠等。
现市场上也有一些口服减充血剂和第二代口服抗组胺药物组成的复方制剂，它们虽用于常年性变应性鼻炎治疗的研究数据还有限，但对季节性变应性鼻炎患者，临床试验已显示其在控制总症状得分方面优于单用口服减充血剂和单用口服抗组胺药物。
3.4 局部用色酮类药物
鼻内用色酮类药物的疗效较差，但因其安全性佳，故在季节性和轻度常年性变应性鼻炎治疗领域中仍有一定应用，尤是对儿童患者。不过，这类药物需每日给药2～3次，所以通常依从性较差。
3.5 奥马株单抗(omalizumab)
奥马株单抗属免疫疗法用药，能预防免疫球蛋白E结合至嗜碱性细胞，由此减少介质释放和降低变应性症状。不过，奥马株单抗尚未获准治疗变应性鼻炎，尽管已显示其对季节性和常年性变应性鼻炎治疗有效且耐受性好。
4 结语
变应性鼻炎对患者的生活质量有明显的影响并可使许多共患疾病恶化。避免接触变应原虽可减少疾病发作频率并降低症状严重程度，但由于难以完全做到这一点，所以大多患者需使用药物来控制相关症状。现已有多种药物选择用来治疗变应性鼻炎，包括鼻内用皮质激素制剂、抗组胺药物、减充血剂和色酮类药物等。其中鼻内用皮质激素制剂和抗组胺药物已是轻度变应性鼻炎患者的一线用药，鼻内用皮质激素制剂还被认作为中至重度变应性鼻炎治疗的金标准药物。鼻内用皮质激素制剂的全身副反应很少且程度轻，较新的鼻内用皮质激素制剂还经临床研究显示，对下丘脑-垂体-肾上腺轴极小或没有抑制效应并对儿童生长无显著影响。需指出的是，目前市场销售的诸水性鼻内用皮质激素制剂在控制变应性鼻炎和改善生活质量方面基本等效。当然，要获取最大临床益处，患者必须依从性好。有些较新的鼻内用皮质激素制剂如糠酸莫美松、环索奈德、糠酸氟替卡松等可以一日1次方案给药，有望得到临床更为广泛的实际应用。
(马培奇 编译)
(收稿日期：2008-04-01), 百拇医药(佚名)
1 分类和诊断
变应性鼻炎习惯上分作由花粉等户外变应原触发的季节性变应性鼻炎和由尘螨、霉菌、宠物皮屑等室内变应原触发的常年性变应性鼻炎两类。不过，此种定义因并不能反映真实病程，故美国《变应性鼻炎及其对哮喘影响(ARIA)》指南对变应性鼻炎作出了更新分类。后者依据症状持续时间及其发作频率将该疾病分成间歇性和持续性变应性鼻炎两类，其中每类还可再按症状严重程度分作轻度和中至重度两种情况。
变应性鼻炎的临床表现包括如下部分或全部症状：鼻液溢、打喷嚏、鼻充血(鼻塞)、鼻和腭瘙痒等鼻症状及眼症状如瘙痒、泪溢等。变应性鼻炎诊断应注重变应原与患者症状发作间的关联，同时排除有部分症状重叠的窦炎和血管舒缩性鼻炎等疾病可能。需指出的是，某些工作环境如存在动物皮屑、木屑、染料、洗涤剂或其它工业化学品的也可引致变应性或非变应性的鼻炎。
2 病理机制
变应性鼻炎的病理学过程可分为早期和后期反应两个阶段。其中早期症状能在暴露于变应原后数分钟内出现，主要表现为鼻液溢、打喷嚏、鼻塞和鼻痒等。变应性鼻炎症状的发生与免疫球蛋白E介导的肥大细胞的激活及嗜碱性细胞释放介质如组胺、白三烯等对自身受体的激活等有关，而组胺很可能是该疾病早期反应的关键介质。肥大细胞和T细胞也能释放细胞因子白介素类物质，后者会诱导免疫球蛋白E的合成。
有30%～40%的个体会在最初暴露于变应原4～5 h后发展产生以鼻塞为主要特征的变应性鼻炎后期反应。此时，白介素-8等细胞因子和化学因子及在早期反应中释放的介质可帮助募集和激活炎症细胞包括本身能释放介质的嗜酸性细胞等，由此使得症状持续并可能随着介质释放增加而进一步加剧。
3 药物治疗
所有变应性鼻炎治疗的首要措施均是尽量避免暴露于户外变应原或清除室内变应原。完全做到这一点并不现实，但此措施确能有效减少患者的症状发作次数并减轻疾病严重程度。在此基础上，变应性鼻炎还有多种治疗选择。对轻度症状人群，推荐药物包括口服和鼻喷雾处方的H1受体拮抗剂、鼻内用皮质激素制剂、局部用色酮类药物及口服和鼻内用减充血剂等。若个体症状主要为鼻液溢，则也可选用鼻内用抗胆碱药物制剂。另外，抗白三烯药物孟鲁司特(montelukast)亦已于最近被批准治疗变应性鼻炎所致鼻充血。对于中至重度变应性鼻炎，鼻内用皮质激素制剂是首选疗法，还可根据具体症状单用或联用其它药物以获最佳疗效。
3.1 鼻内用皮质激素制剂
3.1.1 现有药物
美国市场上现共有8种水性鼻内用皮质激素制剂获准治疗儿科及成人变应性鼻炎，分别是二丙酸倍氯松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸莫美松(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)及最新上市的环索奈德(ciclosonide)和糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)。
3.1.2 作用机制
虽然鼻内用皮质激素制剂的确切作用机制尚未得到完全阐释，但已知这类药物确具显著影响炎症响应及抑制变应性炎症级联相关许多要素的效应。鼻内用皮质激素制剂能够结合至鼻上皮细胞上的糖皮质激素受体，由此调控多种在炎症响应中发挥重要作用的基因的表达。鼻内用皮质激素制剂还已被证明可减少嗜酸性细胞浸润及其存活，抑制细胞因子白介素-3、4、5和13的表达及明显减少炎症细胞对鼻黏膜的浸润等。鼻内用皮质激素制剂也能降低某些炎症化学介质如组胺、类胰蛋白酶和白三烯等的释放，尽管这些作用可能源自鼻上皮中总炎症细胞数的减少。
3.1.3 安全性
已知长期使用全身皮质激素可致皮肤变薄、骨质疏松症和库欣氏综合征等副反应，然而因鼻内用皮质激素制剂属局部用药，故其副反应风险并不等同于全身皮质激素。总的来说，由于鼻内用皮质激素制剂的用药剂量较小，所以不良反应事件也少。另外，较新的鼻内用皮质激素制剂还有药动学性质改善、生物利用度降低等特性，全身效应风险更低。
鼻内用皮质激素制剂相关局部副反应通常轻微且易控制，其中最常报告的不良事件虽有鼻上皮刺激、轻微鼻出血和头痛等，但一般都可在换用另一鼻内用皮质激素药物或更换不同释药装置制剂而获消除。鼻内用皮质激素制剂治疗所致隔膜穿孔极为罕见，这种罕见的情况与这类药物在近隔膜处喷雾给药的不当方式有着密切关联。
全身用皮质激素会致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。众多临床研究提示，鼻内用皮质激素制剂对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响很小甚至没有此种效应。一些对近年收集数据的系统分析还指出，长期使用鼻内用皮质激素制剂对各年龄段儿童的正常生长和骨代谢也无显著负面影响，且与安慰剂间没有统计学显著差异。
3.1.4 临床疗效
尽管存在药动学性质上的差异，但现在所有获准上市的鼻内用皮质激素制剂均已被证实控制变应性鼻炎症状有效，且一些直接对照研究也未发现它们在疗效方面有临床显著差异。例如，一项旨在直接比较糠酸莫美松和丙酸氟替卡松治疗变应性鼻炎作用的为期3月的双盲、双伪、安慰剂对照试验证明，此两药都能较安慰剂显著减少患者的鼻症状，同时两组间的疗效没有显著统计学差异。另一项类似研究发现，曲安奈德和丙酸氟替卡松在降低患者总鼻症状得分方面等效。鼻内用皮质激素制剂亦获临床证实可较安慰剂显著改善变应性鼻炎人群的健康相关生活质量，并具很好的患者依从性。
3.2 H1受体拮抗剂
H1受体拮抗剂是轻至中度变应性鼻炎患者治疗的主要药物，可分为两代。其中第一代抗组胺药物能够有效控制变应性鼻炎症状，但因作用缺乏选择性而出现较多副反应，如抗胆碱能效应口干、心动过速、尿潴留和胃肠道障碍等。第一代H1受体拮抗剂由于可以透过血脑屏障，也有明显的镇静作用，并可能损害用药者的精神运动和认知功能。不过，在经鼻给药时，几无上述副反应。所以，第一代抗组胺药物如左卡巴斯汀(levocabastine)、氮艹卓斯汀(azelastine)和安他唑啉(antazoline)等鼻喷雾剂对症状仅限于鼻、眼的儿童变应性鼻炎患者十分适宜并有效。
第二代抗组胺药物包括西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、洛雷他定(loratadine)、地洛他定(desloratadine)和非索那定(fexofenadine)等，不仅能有效地控制轻至中度变应性鼻炎的主要症状，还因具有较之第一代药物更大的H1受体选择性和不易透过血脑屏障性质，安全性和副反应也获改善。为此，近期发布的临床实践指南业已推荐，应以第二代替代第一代H1受体拮抗剂来治疗轻至中度变应性鼻炎。
第二代口服H1受体拮抗剂通常起效迅速(1～3 h)且能一日1次用药。但与鼻内用皮质激素制剂相比，口服抗组胺药物对鼻充血症状治疗效果不佳。所以，若使用抗组胺药物来治疗持续性或中至重度变应性鼻炎，最好同时联用一种鼻内用皮质激素制剂或一种减充血剂。
3.3 减充血剂
减充血剂有口服和鼻内用处方两类制剂，常用于缓解变应性鼻炎相关鼻充血即鼻塞症状。其中对中至重度鼻充血患者，减充血剂一般用作鼻内用皮质激素制剂的附加疗法。鼻内用减充血剂的起效时间虽较其口服制剂快，但疗程除症状处在严重期外，通常不得超过10 d，以避免发生药物性鼻炎。口服减充血剂的副反应呈剂量依赖性，具体表现包括应激性、头晕、头痛、震颤和失眠等。
现市场上也有一些口服减充血剂和第二代口服抗组胺药物组成的复方制剂，它们虽用于常年性变应性鼻炎治疗的研究数据还有限，但对季节性变应性鼻炎患者，临床试验已显示其在控制总症状得分方面优于单用口服减充血剂和单用口服抗组胺药物。
3.4 局部用色酮类药物
鼻内用色酮类药物的疗效较差，但因其安全性佳，故在季节性和轻度常年性变应性鼻炎治疗领域中仍有一定应用，尤是对儿童患者。不过，这类药物需每日给药2～3次，所以通常依从性较差。
3.5 奥马株单抗(omalizumab)
奥马株单抗属免疫疗法用药，能预防免疫球蛋白E结合至嗜碱性细胞，由此减少介质释放和降低变应性症状。不过，奥马株单抗尚未获准治疗变应性鼻炎，尽管已显示其对季节性和常年性变应性鼻炎治疗有效且耐受性好。
4 结语
变应性鼻炎对患者的生活质量有明显的影响并可使许多共患疾病恶化。避免接触变应原虽可减少疾病发作频率并降低症状严重程度，但由于难以完全做到这一点，所以大多患者需使用药物来控制相关症状。现已有多种药物选择用来治疗变应性鼻炎，包括鼻内用皮质激素制剂、抗组胺药物、减充血剂和色酮类药物等。其中鼻内用皮质激素制剂和抗组胺药物已是轻度变应性鼻炎患者的一线用药，鼻内用皮质激素制剂还被认作为中至重度变应性鼻炎治疗的金标准药物。鼻内用皮质激素制剂的全身副反应很少且程度轻，较新的鼻内用皮质激素制剂还经临床研究显示，对下丘脑-垂体-肾上腺轴极小或没有抑制效应并对儿童生长无显著影响。需指出的是，目前市场销售的诸水性鼻内用皮质激素制剂在控制变应性鼻炎和改善生活质量方面基本等效。当然，要获取最大临床益处，患者必须依从性好。有些较新的鼻内用皮质激素制剂如糠酸莫美松、环索奈德、糠酸氟替卡松等可以一日1次方案给药，有望得到临床更为广泛的实际应用。
(马培奇 编译)
(收稿日期：2008-04-01), 百拇医药(佚名)