现代口服药物的吸收问题及促吸收方法的概述(2)
6.2.2 物理药剂学中的增加溶解度技术
随着新分子实体(New Moecular Entity,NME) [18]概念的提出，采用传统的成盐、增溶、助溶和改换溶媒等方法常不能提高难溶药物的溶解度和溶出度。20世纪末期的环糊精包合技术和固体分散体技术在这方面取得了一些成绩。并且将SFD 与环糊精包合技术相结合以改善难溶性药物的溶解度和溶出度，如True等[19]把喷雾冷冻技术与羟丙基β环糊精相结合，以后者为骨架，把达那唑(danazol) 用羟丙基β环糊精包合成微粒。结果表明，达那唑的溶出速率(0.38/min) 明显优于缓慢冷冻干燥制得的微粒(0.170/min)和共研磨微粉(0.036/min)的溶出速率。
6.2.3 生物药剂学中提高药物的透膜能力技术
近年来，在提高透膜吸收方面比较引人注目的是让药物与磷脂结合生成磷脂复合物。磷脂复合物(phospholipid complex)[20]可使药物的性质发生改变。难溶性药物的磷脂复合物一般使药物的脂溶性显著增强，而在水中溶解度或溶出度并没有提高，甚至可能降低。但是由于磷脂与生物膜的高度亲合性，使药物可通过细胞膜，从而提高药物的生物利用度。
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7 前药修饰
7.1 增加蛋白多肽类药物的口服吸收
通过对蛋白质分子的侧链基团的改变和蛋白质分子中主链结构的改变，可使胃肠道蛋白酶对其不能识别，防止其在胃肠道内的代谢。Hershfield[21]首次用PEG-ADA治疗ADA缺乏患者，结果表明，PEG-ADA的半衰期显著延长，且无过敏反应。常用的蛋白修饰剂有聚乙二醇(poly ethylene glycol,PEG)、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸等，其中以PEG类最为常用。
7.2 增强药物脂溶性
增强药物的脂溶性，一方面对那些高水溶性药物，可提高其透过细胞膜屏障的能力，如前核苷酸就是在这些药物的磷酸部位再接上一个可降解亲脂载体所形成的一类前药，它们具有较强活性并可穿越细胞膜[22]。；另一方面也可以增加脂溶性药物的淋巴转运。
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8 应用肠道代谢酶和外排泵抑制剂
8.1 肠道代谢酶抑制剂的促吸收作用
在肠道代谢酶中，目前研究较深入的主要是CYP3A 酶系。它们可催化大量结构不同的药物代谢，覆盖广泛的治疗药物，如抗心律失常药、抗真菌药等。CYP3A酶系可被许多结构无关的化合物诱导或抑制。西柚汁能抑制肠道CYP3A 而增加其底物的口服生物利用度。Yoshihiro等[23]发现，柚子汁能使肠道细胞CYP3A4 蛋白的数量明显减少，而肝脏CYP3A 4的活性和肠道P-gp并不改变。
8.2 肠道外排泵抑制剂的促吸收作用
在肠道外排泵中，有关P-gp的报道最多，其底物与CYP3A的底物有很大程度上的重叠，如抗肿瘤药物、激素、免疫抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、地高辛等。而P-gp抑制剂[24]在常用药物中也普遍存在，如抗心律失常药、钙通道拮抗剂、环孢素、激素及抗激素类化合物类等。所以P-gp抑制剂可以影响众多药物的肠道吸收，具有重要意义。
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9 结语
口服药物的吸收问题是提高口服药物生物利用度的关键。因此在设计口服给药系统之前，应充分掌握药物的生物药剂学性质，尤其应该重视药物的膜通透性和首过作用等因素对药物跨膜转运和系统前代谢的影响；同时要考虑胃肠道的生理屏障、西药以及食物和药物的相互作用。并以此为基础合理设计口服给药系统并预测制剂的生物利用度。
许多方法可以改善药物口服吸收，提高生物利用度。但是，不可否认，即使是新型的促吸收方法，虽然和传统的吸收促进剂相比，安全性有了极大的改善，但仍然需要不断完善。如何根据药物的不同特性，针对限制其吸收的主要屏障和因素，选择合理的促吸收方法，使药物能更高效低毒地发挥其疗效，仍有待药学工作者的不断实践与探索。
参考文献
1 李昕,王晖.药物吸收促进剂的毒性研究进展[J].中国医药工业杂志,2005,36 (1):51-52.
, 百拇医药
2 高坤,孙进,何仲贵，等.口服药物吸收中的生物药剂学性质[J].沈阳药科大学学报,2007,24(3):186-192.
3 AVDEEF A,BOX KJ,COMER JE, et al. pH-metriclog Pdetermination of liposomal membrane-water partition coefficients ofionizable drugs[J].Pharm Res ,2006,15(2):209-215.
4 孙进,孙勇兵,何仲贵.转运蛋白在药物肝胆转运中的重要作用[J].药学学报,2005,40(8):460-465.
5 SERENA MARCHETTI, ROBERTO MAZZANTI, BEIJNEN,et al. Concise Review: Clinical Relevance of Drug-Drug and Herb-Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1(MDR1, P-glycoprotein) [J].The Oncologist,2007,12(2):927-941.
, http://www.100md.com
6 Scott G, Summerfield, Alexander J,et,al. Improving the in Vitro Prediction of in Vivo Central Nervous System Penetration: Integrating Permeability, P-glycoprotein Efflux, and Free Fractions in Blood and Brain [J]. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics,2006,316 (3):1282-1290.
7 李有才.常用中西药物配伍禁忌[J].中国社区医师,2004,20(11):26-27.
8 潘秀文.谈谈中西药的配伍重要[J].中华实用中西医杂志,2003,3(13):1954-1955.
, http://www.100md.com 9 岳登明.浅谈不宜联用的中西药[J].实用中医药杂志.2005,20(5):274-276.
10 赵晓梅.常见的中西药相互作用分析[J].中华现代中西医杂志,2003,1(4):351-352.
11 Elizabeth A Yetley. Multivitamin and multimineral dietary: definitions,characterization, bioavailability, and drug interactions [J]. Am J Clin Nutr,2007,85(3):269-276.
12 占先利.食物对药物治疗效果的影响[J].时珍国医国药,2005,16(10):1066-1067.
13 石磊,张远.饮食对药物吸收的影响[J].新医学,2001,31(4):245-246.
14 黄林清, 张恩娟, 张昭.食物对药物吸收代谢的影响[J].中国医院用药评价与分析,2001,1(5):309-310., http://www.100md.com(南莉莉 张 超 杜 娟 李文兰)
随着新分子实体(New Moecular Entity,NME) [18]概念的提出，采用传统的成盐、增溶、助溶和改换溶媒等方法常不能提高难溶药物的溶解度和溶出度。20世纪末期的环糊精包合技术和固体分散体技术在这方面取得了一些成绩。并且将SFD 与环糊精包合技术相结合以改善难溶性药物的溶解度和溶出度，如True等[19]把喷雾冷冻技术与羟丙基β环糊精相结合，以后者为骨架，把达那唑(danazol) 用羟丙基β环糊精包合成微粒。结果表明，达那唑的溶出速率(0.38/min) 明显优于缓慢冷冻干燥制得的微粒(0.170/min)和共研磨微粉(0.036/min)的溶出速率。
6.2.3 生物药剂学中提高药物的透膜能力技术
近年来，在提高透膜吸收方面比较引人注目的是让药物与磷脂结合生成磷脂复合物。磷脂复合物(phospholipid complex)[20]可使药物的性质发生改变。难溶性药物的磷脂复合物一般使药物的脂溶性显著增强，而在水中溶解度或溶出度并没有提高，甚至可能降低。但是由于磷脂与生物膜的高度亲合性，使药物可通过细胞膜，从而提高药物的生物利用度。
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7 前药修饰
7.1 增加蛋白多肽类药物的口服吸收
通过对蛋白质分子的侧链基团的改变和蛋白质分子中主链结构的改变，可使胃肠道蛋白酶对其不能识别，防止其在胃肠道内的代谢。Hershfield[21]首次用PEG-ADA治疗ADA缺乏患者，结果表明，PEG-ADA的半衰期显著延长，且无过敏反应。常用的蛋白修饰剂有聚乙二醇(poly ethylene glycol,PEG)、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸等，其中以PEG类最为常用。
7.2 增强药物脂溶性
增强药物的脂溶性，一方面对那些高水溶性药物，可提高其透过细胞膜屏障的能力，如前核苷酸就是在这些药物的磷酸部位再接上一个可降解亲脂载体所形成的一类前药，它们具有较强活性并可穿越细胞膜[22]。；另一方面也可以增加脂溶性药物的淋巴转运。
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8 应用肠道代谢酶和外排泵抑制剂
8.1 肠道代谢酶抑制剂的促吸收作用
在肠道代谢酶中，目前研究较深入的主要是CYP3A 酶系。它们可催化大量结构不同的药物代谢，覆盖广泛的治疗药物，如抗心律失常药、抗真菌药等。CYP3A酶系可被许多结构无关的化合物诱导或抑制。西柚汁能抑制肠道CYP3A 而增加其底物的口服生物利用度。Yoshihiro等[23]发现，柚子汁能使肠道细胞CYP3A4 蛋白的数量明显减少，而肝脏CYP3A 4的活性和肠道P-gp并不改变。
8.2 肠道外排泵抑制剂的促吸收作用
在肠道外排泵中，有关P-gp的报道最多，其底物与CYP3A的底物有很大程度上的重叠，如抗肿瘤药物、激素、免疫抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、地高辛等。而P-gp抑制剂[24]在常用药物中也普遍存在，如抗心律失常药、钙通道拮抗剂、环孢素、激素及抗激素类化合物类等。所以P-gp抑制剂可以影响众多药物的肠道吸收，具有重要意义。
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9 结语
口服药物的吸收问题是提高口服药物生物利用度的关键。因此在设计口服给药系统之前，应充分掌握药物的生物药剂学性质，尤其应该重视药物的膜通透性和首过作用等因素对药物跨膜转运和系统前代谢的影响；同时要考虑胃肠道的生理屏障、西药以及食物和药物的相互作用。并以此为基础合理设计口服给药系统并预测制剂的生物利用度。
许多方法可以改善药物口服吸收，提高生物利用度。但是，不可否认，即使是新型的促吸收方法，虽然和传统的吸收促进剂相比，安全性有了极大的改善，但仍然需要不断完善。如何根据药物的不同特性，针对限制其吸收的主要屏障和因素，选择合理的促吸收方法，使药物能更高效低毒地发挥其疗效，仍有待药学工作者的不断实践与探索。
参考文献
1 李昕,王晖.药物吸收促进剂的毒性研究进展[J].中国医药工业杂志,2005,36 (1):51-52.
, 百拇医药
2 高坤,孙进,何仲贵，等.口服药物吸收中的生物药剂学性质[J].沈阳药科大学学报,2007,24(3):186-192.
3 AVDEEF A,BOX KJ,COMER JE, et al. pH-metriclog Pdetermination of liposomal membrane-water partition coefficients ofionizable drugs[J].Pharm Res ,2006,15(2):209-215.
4 孙进,孙勇兵,何仲贵.转运蛋白在药物肝胆转运中的重要作用[J].药学学报,2005,40(8):460-465.
5 SERENA MARCHETTI, ROBERTO MAZZANTI, BEIJNEN,et al. Concise Review: Clinical Relevance of Drug-Drug and Herb-Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1(MDR1, P-glycoprotein) [J].The Oncologist,2007,12(2):927-941.
, http://www.100md.com
6 Scott G, Summerfield, Alexander J,et,al. Improving the in Vitro Prediction of in Vivo Central Nervous System Penetration: Integrating Permeability, P-glycoprotein Efflux, and Free Fractions in Blood and Brain [J]. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics,2006,316 (3):1282-1290.
7 李有才.常用中西药物配伍禁忌[J].中国社区医师,2004,20(11):26-27.
8 潘秀文.谈谈中西药的配伍重要[J].中华实用中西医杂志,2003,3(13):1954-1955.
, http://www.100md.com 9 岳登明.浅谈不宜联用的中西药[J].实用中医药杂志.2005,20(5):274-276.
10 赵晓梅.常见的中西药相互作用分析[J].中华现代中西医杂志,2003,1(4):351-352.
11 Elizabeth A Yetley. Multivitamin and multimineral dietary: definitions,characterization, bioavailability, and drug interactions [J]. Am J Clin Nutr,2007,85(3):269-276.
12 占先利.食物对药物治疗效果的影响[J].时珍国医国药,2005,16(10):1066-1067.
13 石磊,张远.饮食对药物吸收的影响[J].新医学,2001,31(4):245-246.
14 黄林清, 张恩娟, 张昭.食物对药物吸收代谢的影响[J].中国医院用药评价与分析,2001,1(5):309-310., http://www.100md.com(南莉莉 张 超 杜 娟 李文兰)