妇科用药新制剂
中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)08-0358-02
妇科用药常用制剂剂型有口服制剂、注射剂和阴道给药制剂等。近年来，研究人员还开发上市了癌症疫苗、长效注射剂和新型阴道释药系统等。
1 口服制剂屈螺酮/雌二醇片
美国Berlex公司的复方屈螺酮/雌二醇0.5 mg/1 mg片(商品名：Angeliq)，用于治疗妇女绝经引起的外阴和阴道萎缩等中至重度血管舒缩症状。总计包括1 759例绝经后妇女的多项大规模临床研究证实，本品缓解中至重度血管舒缩症状安全、有效，出血量可接受。接受临床研究的妇女对Angeliq的可接受性和依从性均高，因不良反应停药率低。
2 长效注射剂醋酸甲羟孕酮注射用混悬液
辉瑞公司的醋酸甲羟孕酮注射用混悬液(商品名：Depo-subQ provera 104)，用于治疗子宫内膜异位引起的疼痛，在育龄妇女中的发病率高达1/10。在对274例患者进行的为期18个月的临床研究中，本品每3月给药1次治疗子宫内膜异位引起的疼痛和症状(如骨盆痛、骨盆触痛、痛经、性交痛、组织硬化或变厚)的疗效与每3月用药1次的醋酸亮丙瑞林储库型长效注射用混悬液(商品名：Lupron Depot)相当。但接受Lupron Depot治疗患者在18个月时的股骨颈和腰椎骨矿物密度较基线值显著降低，而本品组则无此现象且绝经综合征(如潮热)的发生率及其严重程度也低。Depo-subQ provera 104以1年皮下注射4次(每12～14 wk注射1次)频率使用，它的疗效较原Depo-provera好而剂量却减少了30%。
3 癌症疫苗
宫颈癌是45岁以下女性发病率位居第二的癌症，每年造成全球27万人死亡。宫颈癌与感染人乳头状瘤病毒(HPV)有关，高达50%～80%的女性会在她们一生中至少感染1次HPV。迄今已鉴别出约100种亚型的HPV，其中约15种被认为会引起癌症，全球约70%的宫颈癌病例是由16和18型HPV造成的。
3.1 HPV疫苗Gardasil
默克公司的4价即6、11、16和18型HPV疫苗(商品名：Gardasil)，用于预防16和18型HPV引起的宫颈癌及外阴和阴道前癌与预防6、11、16和18型HPV造成的低级和前癌损害及生殖器疣。Gardasil是美国FDA迄今批准的首个专门设计用来预防癌症的疫苗，它可100%预防先前无相关亚型HPV感染史妇女由16和18型HPV引起的宫颈癌。
4项总计包括20 541例16～26岁女性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期和Ⅲ期研究评价了Gardasil的疗效，结果发现Gardasil预防16和18型HPV引起的宫颈癌前癌和非侵袭性宫颈癌(CIN 2/3和AIS或原位腺癌)的效果达100%(Gardasil和安慰剂两组的发生率分别为0/8 487例和53/8 460例。下同)；预防低级宫颈发育异常(低级损害)和6、11、16和18型HPV引起的宫颈癌前癌的效果达95%(4/7 858例和83/7 861例)；预防6或11型HPV引起的生殖器疣的效果达99%(1/7 897例和91/7 899例)；对先前无HPV感染史妇女由16和18型HPV引起的外阴和阴道癌前癌的预防率达到100%(0/8 641例24/8 667例)。
3.2 宫颈癌疫苗Cervarix
澳大利亚药品管理局已批准葛兰素史克公司的癌症疫苗Cervarix，用于预防27～45岁女性由HPV引起的宫颈癌和前癌损害。Cervarix含有AS04这一新型专利佐剂系统，后者能使Cervarix较使用以氢氧化铝为佐剂的疫苗处方产生更强的免疫反应并持续更长时间。
Cervarix已在4万例妇女中进行了临床研究，结果显示本品预防由16和18型HPV引起的前癌损害高度有效，同时安全性和耐受性也均好。葛兰素史克公司也已向欧盟和美国FDA等递交了本品的上市许可申请。
4 阴道给药制剂
4.1 磷酸克林霉素阴道乳膏
KV制药公司的2%磷酸克林霉素阴道乳膏(商品名：Clindesse)，用于单剂给药治疗细菌性阴道病(BV)。本品采用KV制药公司自己的VagiSite生物黏附专利释药技术制备，它是迄今首个获准单剂治疗最常见阴道疾病BV的药品。临床研究显示，本品单剂治疗BV及其症状有效，疗效与Cleocin(也是2%磷酸克林霉素)阴道乳膏用药7 d相当。目前，获准治疗BV的其他产品都需3～10 d疗程。Clindesse在临床试验中的依从性高达95%，而Cleocin阴道乳膏用药7 d组患者的依从性仅为65%。
4.2 阴道润滑剂Amphora
Instead公司的阴道润滑剂Amphora，用于妇女阴道润滑。本品也已经早期临床研究显示，它具有抑制精子运动长达8 h和防止性传播相关某些细菌感染(如淋球菌、疱疹、衣原体和HIV)的潜力。
Amphora(临床上亦称Acidform)系一“酸缓冲”凝胶，它以涂覆在阴道壁和子宫颈上方式使用，能维持阴道pH值在3.8～4.2的正常范围。本品也可与胶乳或聚氨基甲酸乙酯制避孕套配伍使用。Amphora的生物黏附性和酸缓冲性质还使其有望用作潜在的杀微生物药物。精子和许多性传播微生物(包括HIV)不能在妇女阴道正常pH值环境中生存，而精液会改变阴道pH值，致使该环境就此变得适宜精子和许多性传播微生物生存。Amphora被设计在有精液时仍可保持阴道pH值正常环境，故能通过维护妇女的自然防线，提供一种安全和可预防她们性传播感染和意外怀孕的新方法。Amphora除已获美国FDA批准用作阴道润滑剂外，将它用作杀微生物药物的相关研究也在进行中。
4.3 黄体酮阴道塞入剂
Ferring制药公司的黄体酮100 mg阴道塞入剂(商品名：Endometrin)，用于提供辅助生殖技术治疗中的黄体期供养。黄体酮被认作是提高子宫内膜胚胎植入接受性和支持早期妊娠的必需物质，而Endometrin则为美国FDA近10年来批准用作黄体酮供养的第一种新给药方式。Endometrin为微粉化制剂，它以每日2或3次频率并通过一给药器给药，具体用药期限是自取卵当日起至满10 wk止。
来自迄今进行过的最大规模一项体外受精试验的结果显示，Endometrin可以提供一种高度有效的黄体酮释药方式，由此产生黄体期支持作用，后者业经继续妊娠和活生产率指标衡量所证实。Endometrin不仅能够简便地给药并在子宫水平靶向释药，且其还能较黄体酮8%阴道用凝胶Crinone更快地达到更高的血清黄体酮浓度，从而使子宫内膜尽快暴露在足够黄体酮水平下以更适地为胚胎植入做好准备。
一项在1 211例年龄在18～42岁间接受体外受精程序妇女中进行的多中心、随机、开放性、评价者盲法研究显示，她们自取卵当日开始随机接受一日2或3次Endometrin 100 mg、或活性对照剂Crinone凝胶90 mg/d治疗，结果Endometrin 一日2和3次给药组的继续妊娠率分别为40%和44%；活生产率也高，分别是36.5%和39.7%。研究也发现各治疗组间的耐受性相当，副反应发生率也无显著差异。
4.4 醋酸雌二醇阴道环
Galen公司的醋酸雌二醇阴道环(商品名：Femring)，用于治疗绝经引起的潮热和阴道症状。Femring系一柔韧的自塞环，使用简便，1次塞入即可稳定、持续地释放雌二醇3个月。Femring有2种剂量规格：每日释放醋酸雌二醇0.05或0.1 mg。
高达3/4的绝经后妇女患有阴道症状如干燥、性交痛等。许多使用雌二醇片和贴片的妇女仍有阴道症状。Femring业经临床研究证明，它治疗绝经后妇女的潮热和阴道症状有效，且患者舒适度、满意度和可接受性都很高。
(收稿日期：2008-05-06), http://www.100md.com(黄胜炎)
妇科用药常用制剂剂型有口服制剂、注射剂和阴道给药制剂等。近年来，研究人员还开发上市了癌症疫苗、长效注射剂和新型阴道释药系统等。
1 口服制剂屈螺酮/雌二醇片
美国Berlex公司的复方屈螺酮/雌二醇0.5 mg/1 mg片(商品名：Angeliq)，用于治疗妇女绝经引起的外阴和阴道萎缩等中至重度血管舒缩症状。总计包括1 759例绝经后妇女的多项大规模临床研究证实，本品缓解中至重度血管舒缩症状安全、有效，出血量可接受。接受临床研究的妇女对Angeliq的可接受性和依从性均高，因不良反应停药率低。
2 长效注射剂醋酸甲羟孕酮注射用混悬液
辉瑞公司的醋酸甲羟孕酮注射用混悬液(商品名：Depo-subQ provera 104)，用于治疗子宫内膜异位引起的疼痛，在育龄妇女中的发病率高达1/10。在对274例患者进行的为期18个月的临床研究中，本品每3月给药1次治疗子宫内膜异位引起的疼痛和症状(如骨盆痛、骨盆触痛、痛经、性交痛、组织硬化或变厚)的疗效与每3月用药1次的醋酸亮丙瑞林储库型长效注射用混悬液(商品名：Lupron Depot)相当。但接受Lupron Depot治疗患者在18个月时的股骨颈和腰椎骨矿物密度较基线值显著降低，而本品组则无此现象且绝经综合征(如潮热)的发生率及其严重程度也低。Depo-subQ provera 104以1年皮下注射4次(每12～14 wk注射1次)频率使用，它的疗效较原Depo-provera好而剂量却减少了30%。
3 癌症疫苗
宫颈癌是45岁以下女性发病率位居第二的癌症，每年造成全球27万人死亡。宫颈癌与感染人乳头状瘤病毒(HPV)有关，高达50%～80%的女性会在她们一生中至少感染1次HPV。迄今已鉴别出约100种亚型的HPV，其中约15种被认为会引起癌症，全球约70%的宫颈癌病例是由16和18型HPV造成的。
3.1 HPV疫苗Gardasil
默克公司的4价即6、11、16和18型HPV疫苗(商品名：Gardasil)，用于预防16和18型HPV引起的宫颈癌及外阴和阴道前癌与预防6、11、16和18型HPV造成的低级和前癌损害及生殖器疣。Gardasil是美国FDA迄今批准的首个专门设计用来预防癌症的疫苗，它可100%预防先前无相关亚型HPV感染史妇女由16和18型HPV引起的宫颈癌。
4项总计包括20 541例16～26岁女性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期和Ⅲ期研究评价了Gardasil的疗效，结果发现Gardasil预防16和18型HPV引起的宫颈癌前癌和非侵袭性宫颈癌(CIN 2/3和AIS或原位腺癌)的效果达100%(Gardasil和安慰剂两组的发生率分别为0/8 487例和53/8 460例。下同)；预防低级宫颈发育异常(低级损害)和6、11、16和18型HPV引起的宫颈癌前癌的效果达95%(4/7 858例和83/7 861例)；预防6或11型HPV引起的生殖器疣的效果达99%(1/7 897例和91/7 899例)；对先前无HPV感染史妇女由16和18型HPV引起的外阴和阴道癌前癌的预防率达到100%(0/8 641例24/8 667例)。
3.2 宫颈癌疫苗Cervarix
澳大利亚药品管理局已批准葛兰素史克公司的癌症疫苗Cervarix，用于预防27～45岁女性由HPV引起的宫颈癌和前癌损害。Cervarix含有AS04这一新型专利佐剂系统，后者能使Cervarix较使用以氢氧化铝为佐剂的疫苗处方产生更强的免疫反应并持续更长时间。
Cervarix已在4万例妇女中进行了临床研究，结果显示本品预防由16和18型HPV引起的前癌损害高度有效，同时安全性和耐受性也均好。葛兰素史克公司也已向欧盟和美国FDA等递交了本品的上市许可申请。
4 阴道给药制剂
4.1 磷酸克林霉素阴道乳膏
KV制药公司的2%磷酸克林霉素阴道乳膏(商品名：Clindesse)，用于单剂给药治疗细菌性阴道病(BV)。本品采用KV制药公司自己的VagiSite生物黏附专利释药技术制备，它是迄今首个获准单剂治疗最常见阴道疾病BV的药品。临床研究显示，本品单剂治疗BV及其症状有效，疗效与Cleocin(也是2%磷酸克林霉素)阴道乳膏用药7 d相当。目前，获准治疗BV的其他产品都需3～10 d疗程。Clindesse在临床试验中的依从性高达95%，而Cleocin阴道乳膏用药7 d组患者的依从性仅为65%。
4.2 阴道润滑剂Amphora
Instead公司的阴道润滑剂Amphora，用于妇女阴道润滑。本品也已经早期临床研究显示，它具有抑制精子运动长达8 h和防止性传播相关某些细菌感染(如淋球菌、疱疹、衣原体和HIV)的潜力。
Amphora(临床上亦称Acidform)系一“酸缓冲”凝胶，它以涂覆在阴道壁和子宫颈上方式使用，能维持阴道pH值在3.8～4.2的正常范围。本品也可与胶乳或聚氨基甲酸乙酯制避孕套配伍使用。Amphora的生物黏附性和酸缓冲性质还使其有望用作潜在的杀微生物药物。精子和许多性传播微生物(包括HIV)不能在妇女阴道正常pH值环境中生存，而精液会改变阴道pH值，致使该环境就此变得适宜精子和许多性传播微生物生存。Amphora被设计在有精液时仍可保持阴道pH值正常环境，故能通过维护妇女的自然防线，提供一种安全和可预防她们性传播感染和意外怀孕的新方法。Amphora除已获美国FDA批准用作阴道润滑剂外，将它用作杀微生物药物的相关研究也在进行中。
4.3 黄体酮阴道塞入剂
Ferring制药公司的黄体酮100 mg阴道塞入剂(商品名：Endometrin)，用于提供辅助生殖技术治疗中的黄体期供养。黄体酮被认作是提高子宫内膜胚胎植入接受性和支持早期妊娠的必需物质，而Endometrin则为美国FDA近10年来批准用作黄体酮供养的第一种新给药方式。Endometrin为微粉化制剂，它以每日2或3次频率并通过一给药器给药，具体用药期限是自取卵当日起至满10 wk止。
来自迄今进行过的最大规模一项体外受精试验的结果显示，Endometrin可以提供一种高度有效的黄体酮释药方式，由此产生黄体期支持作用，后者业经继续妊娠和活生产率指标衡量所证实。Endometrin不仅能够简便地给药并在子宫水平靶向释药，且其还能较黄体酮8%阴道用凝胶Crinone更快地达到更高的血清黄体酮浓度，从而使子宫内膜尽快暴露在足够黄体酮水平下以更适地为胚胎植入做好准备。
一项在1 211例年龄在18～42岁间接受体外受精程序妇女中进行的多中心、随机、开放性、评价者盲法研究显示，她们自取卵当日开始随机接受一日2或3次Endometrin 100 mg、或活性对照剂Crinone凝胶90 mg/d治疗，结果Endometrin 一日2和3次给药组的继续妊娠率分别为40%和44%；活生产率也高，分别是36.5%和39.7%。研究也发现各治疗组间的耐受性相当，副反应发生率也无显著差异。
4.4 醋酸雌二醇阴道环
Galen公司的醋酸雌二醇阴道环(商品名：Femring)，用于治疗绝经引起的潮热和阴道症状。Femring系一柔韧的自塞环，使用简便，1次塞入即可稳定、持续地释放雌二醇3个月。Femring有2种剂量规格：每日释放醋酸雌二醇0.05或0.1 mg。
高达3/4的绝经后妇女患有阴道症状如干燥、性交痛等。许多使用雌二醇片和贴片的妇女仍有阴道症状。Femring业经临床研究证明，它治疗绝经后妇女的潮热和阴道症状有效，且患者舒适度、满意度和可接受性都很高。
(收稿日期：2008-05-06), http://www.100md.com(黄胜炎)