乳腺癌内分泌治疗药物概况(2)
2.2.2 依西美坦
意大利Pharmacia公司研究开发的第三代AI，1999年在英国首次被批准上市，此后又陆续在美国、德国和北欧一些国家上市。依西美坦能与体内芳香酶不可逆地结合，但它对肾上腺皮质激素和醛固酮的生物合成均无明显影响。
一项多中心、随机临床试验在769例经TAM治疗无效或治疗后又复发的绝经后妇女乳腺癌患者中比较了依西美坦25 mg/d和MA 40 mg，qid两方案的临床作用[8]。结果表明，依西美坦治疗的总有效率较MA高(分别为15.0%和12.4%)，中位生存时间也明显大于MA(P = 0.039)。接受依西美坦治疗的患者，其肿瘤再度恶化的时间晚于MA治疗患者(分别为20.3 wk和16.6 wk，P = 0.037)，到治疗失败的时间也较MA组长(分别为16.3 wk和15.7 wk)。依西美坦用作绝经后妇女晚期乳腺癌二线治疗药物的疗效优于MA。另一项Ⅱ期研究考察了依西美坦25 mg/d与TAM 20 mg/d一线治疗的疗效，结果显示依西美坦组的临床获益率为58%，高于TAM组的31%，由此提示依西美坦一线治疗晚期乳腺癌亦有良好疗效。依西美坦的主要不良反应有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厌食、呕吐、抑郁、脱发、末梢或双足肿、便秘和体重下降等。
, 百拇医药
3 LHRH类似物
通过负反馈作用抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素(GnRH)，同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。LHRH类似物的代表性药物为戈舍瑞林。
戈舍瑞林可抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇水平的下降，但其用药初期反会致使暂时增加男性血清睾酮和女性血清雌二醇的浓度。戈舍瑞林适用于用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女乳腺癌，它每4 wk用药1次，可在无组织蓄积的情况下保持有效的血药浓度，在肝、肾功能不全患者中的药代动力学也无明显变化，故不需要调整剂量。患者在初次使用戈舍瑞林后约21 d其血清雌二醇浓度开始受到抑制，后者能随以后每28 d 1次的继续治疗而维持在绝经后水平。戈舍瑞林治疗会引起明显的骨质丢失(6个月疗程结束时椎骨骨矿物密度平均下降4.6%，停药6个月后恢复到低于基线值2.6%)，故已知有骨代谢异常的妇女使用戈舍瑞林时应谨慎。戈舍瑞林的其他不良反应包括皮疹、潮红、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化等。
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4 孕激素
通过改变体内内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH，或通过PR作用于乳腺癌细胞。此类药物主要有甲羟孕酮(MPA)和MA，它们对绝经前及绝经后的患者均有效，其中对ER或PR阳性患者疗效更佳。孕激素对TAM治疗无效者也有效，对骨转移的疗效优于TAM。不过，由于孕激素会致肥胖、乳房胀痛、阴道出血及其可能存在的致血栓症等副作用，所以很少用于术后内分泌治疗，而主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓功能和提高化疗耐受性等。
5 结语
TAM长期用作乳腺癌的标准激素治疗药物，AI用于经TAM治疗后的二线治疗也有近20年的临床实践。迄今大量的研究业已证实，在TAM一线治疗转移性疾病或TAM辅助治疗后疾病有进展时，用第三代芳香酶抑制剂作为二线治疗是恰当的。对于具高风险深度静脉血栓栓塞和肺栓塞病人，AI由于在此方面的发生率比TAM低，故可用作一线内分泌治疗药物。随着高选择性和高效第三代AI的广泛应用，AI的临床重要性已显著增加。
, 百拇医药
参考文献
1 Cancers du sein. Recommendations pour la pratique clinique de Saint-Paul-de-Vence[J]. Oncologie, 2005,7(5):342-379.
2 Cohen I, Perel E, Tepper M, et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer parents[J]. Breast Cancer Res Treat, l999,53(3)：255-262.
3 刘会芝，李彦格，薛晓英. 托瑞米芬在乳腺癌治疗方面的应用[J]. 中华实用中西医杂志，2005,18(11):1646-1647.
, http://www.100md.com
4 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: Double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate[J]. J Clin Oncol, 1998,16(2):453-461.
5 Breast International Group. Letrozole vs tamixifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor positive breast cancer: BIG1-98, a prospective randomized double-blind phase Ⅲ study[J].N Engl J Med,2005,353(26):2747-2758.
, http://www.100md.com
6 Chung CT, Carlson Rw. The role of aromatase inhibitors in early breast cancer[J]. Curt Treat Options Oncol, 2003,4(2):133-140.
7 Buzdar AU. New generation aromatase inhibitors-from the advanced to the adjuvant setting[J]. Breast Cancer Res Treat, 2002,75(1):l3-17.
8 Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et a1. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phaseⅢ randomized double-blind tria1[J]. Clin Oncol, 2000,18(7):1399-1411.
(收稿日期：2008-05-12), 百拇医药(林 燕 陶红慧 张雪静)
意大利Pharmacia公司研究开发的第三代AI，1999年在英国首次被批准上市，此后又陆续在美国、德国和北欧一些国家上市。依西美坦能与体内芳香酶不可逆地结合，但它对肾上腺皮质激素和醛固酮的生物合成均无明显影响。
一项多中心、随机临床试验在769例经TAM治疗无效或治疗后又复发的绝经后妇女乳腺癌患者中比较了依西美坦25 mg/d和MA 40 mg，qid两方案的临床作用[8]。结果表明，依西美坦治疗的总有效率较MA高(分别为15.0%和12.4%)，中位生存时间也明显大于MA(P = 0.039)。接受依西美坦治疗的患者，其肿瘤再度恶化的时间晚于MA治疗患者(分别为20.3 wk和16.6 wk，P = 0.037)，到治疗失败的时间也较MA组长(分别为16.3 wk和15.7 wk)。依西美坦用作绝经后妇女晚期乳腺癌二线治疗药物的疗效优于MA。另一项Ⅱ期研究考察了依西美坦25 mg/d与TAM 20 mg/d一线治疗的疗效，结果显示依西美坦组的临床获益率为58%，高于TAM组的31%，由此提示依西美坦一线治疗晚期乳腺癌亦有良好疗效。依西美坦的主要不良反应有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厌食、呕吐、抑郁、脱发、末梢或双足肿、便秘和体重下降等。
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3 LHRH类似物
通过负反馈作用抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素(GnRH)，同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。LHRH类似物的代表性药物为戈舍瑞林。
戈舍瑞林可抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇水平的下降，但其用药初期反会致使暂时增加男性血清睾酮和女性血清雌二醇的浓度。戈舍瑞林适用于用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女乳腺癌，它每4 wk用药1次，可在无组织蓄积的情况下保持有效的血药浓度，在肝、肾功能不全患者中的药代动力学也无明显变化，故不需要调整剂量。患者在初次使用戈舍瑞林后约21 d其血清雌二醇浓度开始受到抑制，后者能随以后每28 d 1次的继续治疗而维持在绝经后水平。戈舍瑞林治疗会引起明显的骨质丢失(6个月疗程结束时椎骨骨矿物密度平均下降4.6%，停药6个月后恢复到低于基线值2.6%)，故已知有骨代谢异常的妇女使用戈舍瑞林时应谨慎。戈舍瑞林的其他不良反应包括皮疹、潮红、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化等。
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4 孕激素
通过改变体内内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH，或通过PR作用于乳腺癌细胞。此类药物主要有甲羟孕酮(MPA)和MA，它们对绝经前及绝经后的患者均有效，其中对ER或PR阳性患者疗效更佳。孕激素对TAM治疗无效者也有效，对骨转移的疗效优于TAM。不过，由于孕激素会致肥胖、乳房胀痛、阴道出血及其可能存在的致血栓症等副作用，所以很少用于术后内分泌治疗，而主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓功能和提高化疗耐受性等。
5 结语
TAM长期用作乳腺癌的标准激素治疗药物，AI用于经TAM治疗后的二线治疗也有近20年的临床实践。迄今大量的研究业已证实，在TAM一线治疗转移性疾病或TAM辅助治疗后疾病有进展时，用第三代芳香酶抑制剂作为二线治疗是恰当的。对于具高风险深度静脉血栓栓塞和肺栓塞病人，AI由于在此方面的发生率比TAM低，故可用作一线内分泌治疗药物。随着高选择性和高效第三代AI的广泛应用，AI的临床重要性已显著增加。
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参考文献
1 Cancers du sein. Recommendations pour la pratique clinique de Saint-Paul-de-Vence[J]. Oncologie, 2005,7(5):342-379.
2 Cohen I, Perel E, Tepper M, et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer parents[J]. Breast Cancer Res Treat, l999,53(3)：255-262.
3 刘会芝，李彦格，薛晓英. 托瑞米芬在乳腺癌治疗方面的应用[J]. 中华实用中西医杂志，2005,18(11):1646-1647.
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4 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: Double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate[J]. J Clin Oncol, 1998,16(2):453-461.
5 Breast International Group. Letrozole vs tamixifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor positive breast cancer: BIG1-98, a prospective randomized double-blind phase Ⅲ study[J].N Engl J Med,2005,353(26):2747-2758.
, http://www.100md.com
6 Chung CT, Carlson Rw. The role of aromatase inhibitors in early breast cancer[J]. Curt Treat Options Oncol, 2003,4(2):133-140.
7 Buzdar AU. New generation aromatase inhibitors-from the advanced to the adjuvant setting[J]. Breast Cancer Res Treat, 2002,75(1):l3-17.
8 Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et a1. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phaseⅢ randomized double-blind tria1[J]. Clin Oncol, 2000,18(7):1399-1411.
(收稿日期：2008-05-12), 百拇医药(林 燕 陶红慧 张雪静)