肝移植患者个体化给药的临床思维(1)
中图分类号：R969 文献标识码：A 文章编号：1006—1533(2009)08-0351-04
近年来，随着外科手术技术的日渐成熟、各类免疫抑制药物的广泛应用，肝移植术后患者的生存时间显著延长。通常，顺利完成手术只是成功的一半，术后合理使用免疫抑制剂对移植患者至关重要。如何正确选择药物与调整剂量，做到真正的个体化给药，需要全面掌握药物的特点及患者的病情，关注药物治疗的临床思维。
1 个体化给药的临床思维基础
1.1 掌握免疫抑制剂的基本特点
掌握各类免疫抑制剂的特点，是制定个体化给药方案的基础。肝移植患者常用的免疫抑制剂及其特点如下。
1.1.1 钙调蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)
, 百拇医药
主要有环孢素(eyelosporine，CsA)和他克莫司(tacroli—mils，FK506)，分别于1983年和1992年被美国k-DA批准用于器官移植。由于具有良好的免疫抑制作用，成为器官移植抗排斥药发展的里程碑。
CsA是从霉菌酵解产物里提取的含11个氨基酸的环形多肽，可以特异性地抑制淋巴细胞反应和增生，其突出的不良反应有肾毒性、高血压，另外还有肝毒性、神经毒性、多毛和痤疮等。
FK506是从筑波链霉菌发酵液中分离得到的一种药物，免疫抑制强度是CsA的10～100倍。由于具有一定的亲肝性，可以促进肝细胞的再生与修复，现已成为肝移植患者的首选抗排异药。与CsA相比，FK506的突出不良反应为神经毒性以及糖尿病，其它不良反应与CsA相似。
1.1.2 糖皮质激素
可通过多个环节抑制免疫反应，作用广泛而复杂。移植患者常用的糖皮质激素类免疫抑制剂主要是甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)和泼尼松(prednisone，Pred)。MP一般用于免疫诱导和急性排斥反应的冲击治疗，而Pred则主要用于移植术后的联合抗排异方案。由于糖皮质激素不良反应多，包括高血压、高血糖、骨质疏松、高血脂、消化性溃疡和诱发感染，且能增加肝癌和病毒性肝炎的复发率，故术后应逐渐减量，尽早停用。
, 百拇医药
1.1.3 嘌呤合成抑制剂
常用药物为霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)。自1998年美国FDA批准用于肝移植以来，已成为硫唑嘌呤的首选替代品而获广泛应用。MMF一般不单独使用，常需与CNIs和糖皮质激素联用，可明显降低急性排斥反应的发生率，减少CNIs和糖皮质激素的用量及其不良反应。主要不良反应有骨髓抑制、腹泻和感染等。此药没有肾毒性和神经毒性，不引起高血糖和高血压。
1.1.4 增殖信号抑制剂
代表药物西罗莫司(sirolimus，SRL)是一种大环内酯类免疫抑制剂，1999年获美国FDA批准，结构与FK506相似，但作用机制不同。SRL的免疫抑制强度不如CNIs，但至少与MMF相当，与CsA、FK506和MMF等均有良好的协同作用。SRL的主要优点是肾毒性小，没有神经毒性和肝毒性；突出的不良反应是高血脂，且有一定的骨髓抑带4作用。值得关注的是，SRL具有一定的抗肿瘤作用，肝癌肝移植患者可能从中受益。
, 百拇医药
1.2 掌握患者情况
患者自身情况与药物治疗方案的制定密切相关。制定个体化给药方案前，必须深入了解患者肝移植的原因、患者的病理和生理情况。
1.2.1 肝移植手术的原因
肝脏移植是终末期肝病的唯一治疗方法，但患者手术的原因有多种，如乙肝后肝硬化失代偿、自身免疫性肝炎失代偿和原发性肝癌等。原发病不同，免疫抑制方案的选择、剂量和疗程各有差异。
1.2.2 患者的病理、生理情况
生理情况：患者的性别、年龄等均与免疫抑制方案的选择及剂量的调整密切相关。例如，老年人用量较小，有生育要求者应尽量选用致畸作用小的免疫抑制剂等。
病理情况：患者肝、肾功能是否正常，有无高血压、糖尿病、高脂血症、感染等基础疾病，均影响免疫抑制方案的选择。
, 百拇医药
合并用药情况：免疫抑制剂是药物相互作用发生几率较高的一类药物。合并用药可能明显影响免疫抑制剂的血药浓度，导致发生中毒反应。因此，应选择合适的免疫抑制方案，尽量避免不利的药物相互作用发生。
2 免疫抑制方案选择的临床思维
肝移植术后初期一般首选以CNIs为主导的三联免疫抑制方案，初始一般联合使用MMF和糖皮质激素，3—6月后可以逐渐停用后两种药物，而改为单独使用FKS06或CsA抗排异。但是免疫抑制方案的选择必须考虑药物不良反应、患者的原发病、经济情况以及特殊要求等，做到给药个体化。
2.1 根据药品不良反应选择
2.1.1 肾脏毒性
CNh是移植患者的主要用药。不过，作为CNIs的最主要不良反应，肾脏毒性会严重影响移植患者的长期生存。MMF没有肾毒性，与CNIs联合使用可以降低CNIs的用量，进而降低其肾脏毒性。SRL肾毒性小，可用于肾功能欠佳者的术后转换用药，有助于逆转CNIs引起的肾功能损害。但是SRL可能影响切口愈合，故一般建议在切口愈合后使用，若提前使用必须加强对切口愈合情况的观察。
, http://www.100md.com
2.1.2 高血压
高血压为CsA的显著不良反应之一，且与药物剂量相关。高血压患者及术后出现高血压者可以口服降压药，或改用对血压影响较小的FKS06。
2.1.3 高血糖
FKS06有一定的胰岛毒性，会抑制胰岛素的分泌，升高血糖水平。因此，糖尿病或者有糖尿病倾向的患者，以及术前血糖正常、术后必须使用胰岛素治疗者，建议改用CsA。
2.1.4 高脂血症
高脂血症是SRL的主要不良反应之一。研究显示。SRL可引起约40%的肝移植患者出现高脂血症。因此，高脂血症患者应尽量避免使用此药；必须使用时，应调整饮食、增加运动，并酌情加用降脂药物。
2.1.5 神经毒性
, http://www.100md.com
FKS06及CsA均有一定的神经毒性，以前者为重。使用FKS06可以引起严重头痛、手脚麻木和精神症状，此时建议改用CsA。MMF没有神经毒性，与FKS06联合使用能明显降低FK506用量，降低后者的神经毒性。
2.1.6 骨髓抑制
骨髓抑制是MMF的主要不良反应之一，也是MMF减量或停药的指征。肝移植患者通常存在脾功能亢进、血细胞绝对值较低，因此，使用MMF时应特别注意白细胞、血小板的下降情况。当中性粒细胞减少(绝对计数<1.3×109/L时，应及时减量或停药。SRL也有一定的骨髓抑制作用，移植患者使用时也需谨慎。
2.1.7 其它
多毛、痤疮、皮肤色素沉着、齿龈增生为CsA的不良反应，青年患者，特别是对容貌要求高的女性患者，经常因此, http://www.100md.com(逄晓云 刘晓琰 沈金芳)
近年来，随着外科手术技术的日渐成熟、各类免疫抑制药物的广泛应用，肝移植术后患者的生存时间显著延长。通常，顺利完成手术只是成功的一半，术后合理使用免疫抑制剂对移植患者至关重要。如何正确选择药物与调整剂量，做到真正的个体化给药，需要全面掌握药物的特点及患者的病情，关注药物治疗的临床思维。
1 个体化给药的临床思维基础
1.1 掌握免疫抑制剂的基本特点
掌握各类免疫抑制剂的特点，是制定个体化给药方案的基础。肝移植患者常用的免疫抑制剂及其特点如下。
1.1.1 钙调蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)
, 百拇医药
主要有环孢素(eyelosporine，CsA)和他克莫司(tacroli—mils，FK506)，分别于1983年和1992年被美国k-DA批准用于器官移植。由于具有良好的免疫抑制作用，成为器官移植抗排斥药发展的里程碑。
CsA是从霉菌酵解产物里提取的含11个氨基酸的环形多肽，可以特异性地抑制淋巴细胞反应和增生，其突出的不良反应有肾毒性、高血压，另外还有肝毒性、神经毒性、多毛和痤疮等。
FK506是从筑波链霉菌发酵液中分离得到的一种药物，免疫抑制强度是CsA的10～100倍。由于具有一定的亲肝性，可以促进肝细胞的再生与修复，现已成为肝移植患者的首选抗排异药。与CsA相比，FK506的突出不良反应为神经毒性以及糖尿病，其它不良反应与CsA相似。
1.1.2 糖皮质激素
可通过多个环节抑制免疫反应，作用广泛而复杂。移植患者常用的糖皮质激素类免疫抑制剂主要是甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)和泼尼松(prednisone，Pred)。MP一般用于免疫诱导和急性排斥反应的冲击治疗，而Pred则主要用于移植术后的联合抗排异方案。由于糖皮质激素不良反应多，包括高血压、高血糖、骨质疏松、高血脂、消化性溃疡和诱发感染，且能增加肝癌和病毒性肝炎的复发率，故术后应逐渐减量，尽早停用。
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1.1.3 嘌呤合成抑制剂
常用药物为霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)。自1998年美国FDA批准用于肝移植以来，已成为硫唑嘌呤的首选替代品而获广泛应用。MMF一般不单独使用，常需与CNIs和糖皮质激素联用，可明显降低急性排斥反应的发生率，减少CNIs和糖皮质激素的用量及其不良反应。主要不良反应有骨髓抑制、腹泻和感染等。此药没有肾毒性和神经毒性，不引起高血糖和高血压。
1.1.4 增殖信号抑制剂
代表药物西罗莫司(sirolimus，SRL)是一种大环内酯类免疫抑制剂，1999年获美国FDA批准，结构与FK506相似，但作用机制不同。SRL的免疫抑制强度不如CNIs，但至少与MMF相当，与CsA、FK506和MMF等均有良好的协同作用。SRL的主要优点是肾毒性小，没有神经毒性和肝毒性；突出的不良反应是高血脂，且有一定的骨髓抑带4作用。值得关注的是，SRL具有一定的抗肿瘤作用，肝癌肝移植患者可能从中受益。
, 百拇医药
1.2 掌握患者情况
患者自身情况与药物治疗方案的制定密切相关。制定个体化给药方案前，必须深入了解患者肝移植的原因、患者的病理和生理情况。
1.2.1 肝移植手术的原因
肝脏移植是终末期肝病的唯一治疗方法，但患者手术的原因有多种，如乙肝后肝硬化失代偿、自身免疫性肝炎失代偿和原发性肝癌等。原发病不同，免疫抑制方案的选择、剂量和疗程各有差异。
1.2.2 患者的病理、生理情况
生理情况：患者的性别、年龄等均与免疫抑制方案的选择及剂量的调整密切相关。例如，老年人用量较小，有生育要求者应尽量选用致畸作用小的免疫抑制剂等。
病理情况：患者肝、肾功能是否正常，有无高血压、糖尿病、高脂血症、感染等基础疾病，均影响免疫抑制方案的选择。
, 百拇医药
合并用药情况：免疫抑制剂是药物相互作用发生几率较高的一类药物。合并用药可能明显影响免疫抑制剂的血药浓度，导致发生中毒反应。因此，应选择合适的免疫抑制方案，尽量避免不利的药物相互作用发生。
2 免疫抑制方案选择的临床思维
肝移植术后初期一般首选以CNIs为主导的三联免疫抑制方案，初始一般联合使用MMF和糖皮质激素，3—6月后可以逐渐停用后两种药物，而改为单独使用FKS06或CsA抗排异。但是免疫抑制方案的选择必须考虑药物不良反应、患者的原发病、经济情况以及特殊要求等，做到给药个体化。
2.1 根据药品不良反应选择
2.1.1 肾脏毒性
CNh是移植患者的主要用药。不过，作为CNIs的最主要不良反应，肾脏毒性会严重影响移植患者的长期生存。MMF没有肾毒性，与CNIs联合使用可以降低CNIs的用量，进而降低其肾脏毒性。SRL肾毒性小，可用于肾功能欠佳者的术后转换用药，有助于逆转CNIs引起的肾功能损害。但是SRL可能影响切口愈合，故一般建议在切口愈合后使用，若提前使用必须加强对切口愈合情况的观察。
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2.1.2 高血压
高血压为CsA的显著不良反应之一，且与药物剂量相关。高血压患者及术后出现高血压者可以口服降压药，或改用对血压影响较小的FKS06。
2.1.3 高血糖
FKS06有一定的胰岛毒性，会抑制胰岛素的分泌，升高血糖水平。因此，糖尿病或者有糖尿病倾向的患者，以及术前血糖正常、术后必须使用胰岛素治疗者，建议改用CsA。
2.1.4 高脂血症
高脂血症是SRL的主要不良反应之一。研究显示。SRL可引起约40%的肝移植患者出现高脂血症。因此，高脂血症患者应尽量避免使用此药；必须使用时，应调整饮食、增加运动，并酌情加用降脂药物。
2.1.5 神经毒性
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FKS06及CsA均有一定的神经毒性，以前者为重。使用FKS06可以引起严重头痛、手脚麻木和精神症状，此时建议改用CsA。MMF没有神经毒性，与FKS06联合使用能明显降低FK506用量，降低后者的神经毒性。
2.1.6 骨髓抑制
骨髓抑制是MMF的主要不良反应之一，也是MMF减量或停药的指征。肝移植患者通常存在脾功能亢进、血细胞绝对值较低，因此，使用MMF时应特别注意白细胞、血小板的下降情况。当中性粒细胞减少(绝对计数<1.3×109/L时，应及时减量或停药。SRL也有一定的骨髓抑制作用，移植患者使用时也需谨慎。
2.1.7 其它
多毛、痤疮、皮肤色素沉着、齿龈增生为CsA的不良反应，青年患者，特别是对容貌要求高的女性患者，经常因此, http://www.100md.com(逄晓云 刘晓琰 沈金芳)