糖尿病治疗药研发新进展(1)
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中图分类号：R979.9 文献标识码：A 文章编号：1006—1533(2009)08-0376-04
据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76%(见表1)。此种发展趋势主要是发展中国家城市化进程迅速，许多人的生活方式逐渐接近发达国家，他们罹患糖尿病与生活方式的改变密切相关。
近年，国外批准上市治疗糖尿病的二肽基肽酶-4(DDP-Ⅳ)抑制药类新药有磷酸西他利停(sitagliptin phos—phate)和维达利停(vildagliptln)等。开发的新剂型主要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。2009年5月，美国FDA批准原催乳激素抑制药、多巴胺拮抗药溴隐亭用于治疗2型糖尿病。
1 片剂
1.1 维达利停片
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诺华公司的Galvus，一日1次治疗2型糖尿病。本品是迄今唯一适应证面广且可与其它治疗糖尿病药合用的药物。剂量规格：维达利停50 ms/片，100 mg/片。
维达利停通过新型的作用机制发挥作用：靶向造成2型糖尿病患者血糖浓度升高的胰岛功能障碍。胰岛功能障碍与抗胰岛素作用是造成2型糖尿病的主要因素。维达利停能降低高血糖而不增加体重且低血糖发生率低，这两种不良反应是服用磺酰脲类药和噻唑烷二酮类药最常发生的。
维达利停与最常使用的口服糖尿病药合用治疗各种2型糖尿病时可显著降血糖，包括各族群、老人和未控制血糖浓度的患者。
1.2 溴隐亭片
维洛科学(VeroScience)公司与s2治疗公司合作开发的Cyeloset，用于治疗2型糖尿病，这是此类药物中的第一个由美国FDA批准上市的。单独使用Cycloset或辅以磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲，均可改善对患者的血糖控制。
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Cydoset是美国FDA颁布“糖尿病治疗药需研究显示不增加心血管疾病危险”新准则后首个获准上市的药品。以溴隐亭对3 000例52 wk双盲安全性研究显示，与安慰剂相比不加重心肌梗死、休克、因不稳定心绞痛住院、充血性心力衰竭和再次血管手术等心血管疾病。
对新诊断的2型糖尿病或不能以目前已上市药物控制血糖的患者，Cyclosa提供了治疗糖尿病的一条崭新途径。此外，2型糖尿病是心血管疾病高危人群，故本品显示不增加诸如心脏病发作等心血管疾病危险尤为引人注目。
Cycloset代表了治疗2型糖尿病的新途径，对糖尿病患者来说是首个靶向人体多巴胺(神经系统内神经元或神经细胞的化学递质)活性的药物。多巴胺激动剂溴隐亭增加多巴胺活性。然而，Cycloset在人体内改善血糖控制的特异机制尚不清楚。溴隐亭治疗糖尿病的研发是基于临床前研究显示在代谢疾病状态时大脑多巴胺活性低，在2型糖尿病患者体内发现这些因素主要是诸如胰岛素抵抗性(人体丧失胰岛素降血糖作用的能力)等多种代谢功能障碍。而且，以多巴胺激动剂溴隐亭治疗糖尿病的动物试验显示，本品作用于中枢神经系统能启动“重新设定”和改善对外周代谢的控制。
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临床前研究表明，增加多巴胺活性可改善糖尿病症状，白天增加多巴胺能活性也是重要的。对糖尿病动物研究显示，在白天特定的时间增加多巴胺能活性，在生理学上是改善糖尿病代谢障碍最有效的“重新设定”生物时钟的神经化学作用。Cycbset一日1次早上用药，口服后不久可产生单一短脉冲式多巴胺激动活性。溴隐亭上午改善膳食后的血糖而不增加血浆胰岛素浓度，在药物已基本从血液循环中清除后的许多小时还显示对2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用。Cycloset对3000例1年的安全性研究显示，治疗2型糖尿病每日剂量可达4.8 mg。
2 口服复方片
2.1 复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍控释片
武田药品工业株式会社的ACTOplus met XR，用于治疗2型糖尿病。本品是首个和迄今唯一获准上市含控释盐酸二甲双胍固定剂量的口服抗糖尿病药复方制剂，一日1次服药方便，有助于更好地控制血糖。剂量规格：盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍15 mg/1 000 nag，30 rag/1 000 mg/片。
, 百拇医药
ACTOplus met XR由盐酸二甲双胍控释片心和盐酸吡格列酮速释包衣层组成。盐酸二甲双胍片心是采用供一日1次口服的单室渗透泵(SCOT)专利技术制成的控释制剂。该片表面与其它薄膜包衣片相似，但其由渗透性药物内芯和含盐酸吡格列酮的半渗透性包衣膜组成。膜上有两个激光打的释药孔，一面1个，盐酸二甲双胍呈零级释药。
新制剂含有两种广泛使用的药品盐酸毗格列酮和盐酸二甲双胍。盐酸吡格列酮直接靶向作用于胰岛素耐受性(人体不能有效利用胰岛素)。盐酸二甲双胍通过减少肝产生的葡萄糖量来发挥作用。此两种药结合使用有助于更好地控制2型糖尿病患者的血糖。
2.2 复方瑞拉格脲(replagllnide)/盐酸二甲双胍片
诺和诺德(Novo Nordisk)公司的PrandiMet，用于治疗2型糖尿病。剂量规格：瑞拉格脲/盐酸二甲双胍1 mg/500mg，2 mg/500 mg/片。
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PrandiMet是首个和迄今唯一速效促分泌药瑞拉格脲与胰岛素敏感药盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。本品已被证明可降低不能采用美格利脲(meglitinide)和(或)二甲双胍很好地控制高血糖2型糖尿病成人患者的血糖。美国FDA批准PrandiMet是基于瑞拉格脲/盐酸二甲双胍1 m/500 mg，2mg/500 mg与相应剂量的瑞拉格脲和盐酸二甲双胍单一药物制剂合用呈相近的生物等效性数据。
临床研究证明，PrandiMet可安全、有效地降低血红蛋白A10。浓度。本品提供了两药在1片中方便服药的制剂。瑞拉格脲刺激餐后胰腺分泌胰岛素，从而降低餐后2小时血糖(PPG)；二甲双胍减少由肝产生的血糖量，从而降低空腹血糖(FPG)，改善人体对胰岛素的自然反应。本品不可用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒。
由于二甲双胍积蓄可造成乳酸酸中毒，增加脓毒病、脱水、过量摄入酒精、肝损伤、肾损伤和充血性心力衰竭的危险。症状表现为不适、肌痛、呼吸抑制、嗜睡增加和非特异性腹部不适。实验室检查出现pH值降低和血中乳酸盐增加。若疑有酸中毒，应停用PrandiMet，并立即住院治疗。
2.3 复方磷酸西他利停/二甲双胍片
默克公司的Janumet，用于治疗2型糖尿病。本品为控制血糖新作用机制的DDP一Ⅳ抑制药中迄今首个和唯一的复方制剂。片剂剂量规格：西他利停/二甲双胍50 mg/500 mg，50mg/1 000 mg/片。
Janumet获准辅以控制饮食和适量运动治疗单一使用, http://www.100md.com(黄胜炎)