甲型H1N1流感的抗病毒治疗(1)
2009年4月初，甲型H1N1流感开始在墨西哥和美国出现，2009年6月11日WHO将甲型H1N1流感大流行警告级别提升至6级，表明此次流感疫情已经进入大流行阶段，目前，甲型H1N1流感正在全球流行。此次疫情的病原为变异后的新型甲型H1N1流感病毒，该病毒包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段。临床上患者主要表现为流感样症状，少数病例病可出现病毒性肺炎，出现并发症，重者可致死亡。
进入2009年冬季以来，我国甲型H1N1流感疫情呈明显上升趋势，流感已在社区层面流行。为了提高临床医生对甲型H1N1流感的治疗水平，促进临床抗病毒治疗的合理开展，本文结合美国疾病预防控制中心2009年11月公布的流感抗病毒建议，介绍甲型H1N1流感的抗病毒治疗。
1 抗流感病毒药物
目前，临床用于抗流感病毒的药物按作用机制可大致分为两大类，一类作用于病毒表面的糖蛋白神经氨酸酶，另一类作用于质子通道M2蛋白。神经氨酸酶抑制剂有两种：奥司他韦(oseltamivir，达菲)和扎那米韦(zanamivir)，这两种药物对甲型和乙型流感病毒均有效。
奥司他韦的活性成份为磷酸奥司他韦，口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，后者能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，是一种强效的高选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶在病毒颗粒从被感染宿主细胞中释放和病毒在人体内传播中起关键作用，奥司他韦通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。达菲于1999年被美国FDA批准上市，在我国于2004年上市。奥司他韦有胶囊(有30mg、45mg、75mg三种规格)和口服悬浊液(12mg/mL)两种剂型。口服悬浊液需要冷藏，使用前应将其摇匀。
奥司他韦的耐受性好，成人中最常见的不良反应包括恶心和呕吐，恶心的发生率为10%，呕吐的发生率为9%，儿童呕吐的发生率为14%。恶心与呕吐通常并不严重，多发生在治疗的头两天内。与食物同服有助于减少不良反应。口服悬浊液在果糖不耐受症患者中可引起腹痛和腹泻。奥司他韦可引起过敏反应，如皮疹等，还可引起神经精神症状，如幻觉、谵妄等，使用本药应注意观察患者是否出现异常行为。其它不良反应包括：头痛、鼻衄及疲倦等。
扎那米韦通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。美国FDA于1999年批准用于7岁以上人群甲型和乙型流感的治疗以及5岁以上人群预防性抗流感病毒治疗，目前尚未批准用于7岁以下儿童流感的治疗。
扎那米韦为吸人粉雾剂，可诱导支气管痉挛，不推荐应用于具有潜在性肺疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病)的患者，对乳糖过敏者亦不应使用扎那米韦。常见的不良反应有：腹泻、恶心、呕吐、头痛、头晕、鼻部不适、咳嗽以及耳鼻喉感染等。本药可引起过敏反应，此外还可引起神经精神症状。
研发中的新型抗流感病毒药物帕拉米韦(peramivir)已获得美国FDA紧急使用授权，即某些甲型H1N1流感确诊或疑似病例在某些情况下可接受帕拉米韦抗病毒治疗。帕拉米韦为静脉用神经氨酸酶抑制剂，其有效性和安全性尚未建立，尚未获得FDA批准上市。
离子通道M2阻滞剂有金刚脘胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)两种，这两种药物都是针对甲型流感病毒的药物。其作用机理都是通过与M2蛋白结合，阻遏M2质子通道，使宿主细胞中的流感病毒不能释放出衣壳中的遗传物质，导致病毒不能在被感染的细胞中复制，也不能转录翻译病毒蛋白。其中金刚脘胺已于1966年被美国FDA批准用于治疗甲型流感，但不能用于孕妇。金刚乙胺于1993年被FDA批准使用。
初步药敏试验表明，目前正在全球流行的甲型H1N1流感病毒对奥司他韦和扎那米韦敏感，而对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，因此，治疗甲型H1N1流感应选用奥司他韦或扎那米韦。
尽管有报道认为利巴韦林对流感可能具有治疗作用，但目前认为此药不应单药用于治疗甲型H1N1流感，此药亦不能用于孕妇。另外，免疫球蛋白以及干扰素亦不建议用于治疗甲型H1N1流感。
2 甲型H1N1流感的抗病毒治疗
对于季节性流感，尽管治疗指南建议使用抗病毒治疗，但临床医生常认为抗病毒治疗作用不大而并不对患者进行抗病毒治疗。随机临床研究显示：对于季节性流感，在患者症状出现后48h内开始给予抗病毒治疗有助于缩短病程和减轻疾病严重程度。临床观察及上海市公共卫生临床中心2009年收治的甲型H1N1流感患者的治疗经验表明：早期使用神经氨酸酶抑制剂抗病毒药物有助于减少甲型H1N1流感的并发症，缩短住院患者的住院时间和降低病死率。
目前尚无使用神经氨酸酶抑制剂治疗流感住院患者的随机临床对照研究。一些临床病例观察研究表明奥司他韦有助于降低季节性流感住院患者的病死率。美国及墨西哥临床观察显示：神经氨酸酶抑制剂治疗可降低甲型H1N1流感住院患者疾病的严重程度和病死率。在流感症状出现后2d内开始使用神经氨酸酶抑制剂的患者较2d之后再开始抗病毒治疗的患者进入ICU治疗或死亡的风险更低。
甲型H1N1流感多表现为呼吸道自限性疾病，健康者感染甲型H1N1流感后，如未出现并发症，绝大多数患者通常无需接受抗病毒治疗。甲型H1N1流感疑似和确诊患者出现重症病例迹象时，不论其以前的健康状况和年龄，均应尽快进行抗病毒治疗。在甲型H1N1流感患者中，部分患者易于出现并发症而成为重症病例，早期接受抗病毒治疗对这部分患者极为重要。据调查，70%需要住院治疗的甲型H1N1流感患者具有出现重症病例的高危因素，这些高危因素包括：<2岁的儿童、≥65岁的成人、孕妇与产后2wk内的妇女、19岁以下需长期接受阿司匹林治疗者以及具备以下疾病状态者：慢性肺部(包括哮喘)、心血管(除高血压)、肾脏、肝脏、血液系统疾病或代谢性疾病(包括糖尿病)；免疫抑制(包括HIV感染)。另外，2～4岁儿童较年长儿童也更易出现并发症。
由于2岁以下的甲型H1N1流感儿童易于出现并发症而需住院治疗，因此，建议2岁以下儿童尽早接受抗病毒治疗。2岁至65岁患者如无上述高危因素且病情较轻，并非一定需接受抗病毒治疗。临床医生应根据病情来决定患者是否需要抗病毒治疗。甲型H1N1流感患者，如出现下呼吸道感染表现或病情不断恶化加重，应尽早接受经验性抗病毒治疗。65岁以上人群不易感染甲型H1N1流感病毒，但是一旦感染，则易于出现流感相关并发症。
研究表明，病理性肥胖或肥胖者感染甲型H1N1流感病毒后入院和死亡的风险增高。肥胖者常伴有其它疾病(如糖尿病、哮喘等)，因此，肥胖者感染甲型H1N1流感后易于出现并发症。对于肥胖者，应评估其是否存, 百拇医药(沈银忠 张永信)
进入2009年冬季以来，我国甲型H1N1流感疫情呈明显上升趋势，流感已在社区层面流行。为了提高临床医生对甲型H1N1流感的治疗水平，促进临床抗病毒治疗的合理开展，本文结合美国疾病预防控制中心2009年11月公布的流感抗病毒建议，介绍甲型H1N1流感的抗病毒治疗。
1 抗流感病毒药物
目前，临床用于抗流感病毒的药物按作用机制可大致分为两大类，一类作用于病毒表面的糖蛋白神经氨酸酶，另一类作用于质子通道M2蛋白。神经氨酸酶抑制剂有两种：奥司他韦(oseltamivir，达菲)和扎那米韦(zanamivir)，这两种药物对甲型和乙型流感病毒均有效。
奥司他韦的活性成份为磷酸奥司他韦，口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，后者能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，是一种强效的高选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶在病毒颗粒从被感染宿主细胞中释放和病毒在人体内传播中起关键作用，奥司他韦通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。达菲于1999年被美国FDA批准上市，在我国于2004年上市。奥司他韦有胶囊(有30mg、45mg、75mg三种规格)和口服悬浊液(12mg/mL)两种剂型。口服悬浊液需要冷藏，使用前应将其摇匀。
奥司他韦的耐受性好，成人中最常见的不良反应包括恶心和呕吐，恶心的发生率为10%，呕吐的发生率为9%，儿童呕吐的发生率为14%。恶心与呕吐通常并不严重，多发生在治疗的头两天内。与食物同服有助于减少不良反应。口服悬浊液在果糖不耐受症患者中可引起腹痛和腹泻。奥司他韦可引起过敏反应，如皮疹等，还可引起神经精神症状，如幻觉、谵妄等，使用本药应注意观察患者是否出现异常行为。其它不良反应包括：头痛、鼻衄及疲倦等。
扎那米韦通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。美国FDA于1999年批准用于7岁以上人群甲型和乙型流感的治疗以及5岁以上人群预防性抗流感病毒治疗，目前尚未批准用于7岁以下儿童流感的治疗。
扎那米韦为吸人粉雾剂，可诱导支气管痉挛，不推荐应用于具有潜在性肺疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病)的患者，对乳糖过敏者亦不应使用扎那米韦。常见的不良反应有：腹泻、恶心、呕吐、头痛、头晕、鼻部不适、咳嗽以及耳鼻喉感染等。本药可引起过敏反应，此外还可引起神经精神症状。
研发中的新型抗流感病毒药物帕拉米韦(peramivir)已获得美国FDA紧急使用授权，即某些甲型H1N1流感确诊或疑似病例在某些情况下可接受帕拉米韦抗病毒治疗。帕拉米韦为静脉用神经氨酸酶抑制剂，其有效性和安全性尚未建立，尚未获得FDA批准上市。
离子通道M2阻滞剂有金刚脘胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)两种，这两种药物都是针对甲型流感病毒的药物。其作用机理都是通过与M2蛋白结合，阻遏M2质子通道，使宿主细胞中的流感病毒不能释放出衣壳中的遗传物质，导致病毒不能在被感染的细胞中复制，也不能转录翻译病毒蛋白。其中金刚脘胺已于1966年被美国FDA批准用于治疗甲型流感，但不能用于孕妇。金刚乙胺于1993年被FDA批准使用。
初步药敏试验表明，目前正在全球流行的甲型H1N1流感病毒对奥司他韦和扎那米韦敏感，而对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，因此，治疗甲型H1N1流感应选用奥司他韦或扎那米韦。
尽管有报道认为利巴韦林对流感可能具有治疗作用，但目前认为此药不应单药用于治疗甲型H1N1流感，此药亦不能用于孕妇。另外，免疫球蛋白以及干扰素亦不建议用于治疗甲型H1N1流感。
2 甲型H1N1流感的抗病毒治疗
对于季节性流感，尽管治疗指南建议使用抗病毒治疗，但临床医生常认为抗病毒治疗作用不大而并不对患者进行抗病毒治疗。随机临床研究显示：对于季节性流感，在患者症状出现后48h内开始给予抗病毒治疗有助于缩短病程和减轻疾病严重程度。临床观察及上海市公共卫生临床中心2009年收治的甲型H1N1流感患者的治疗经验表明：早期使用神经氨酸酶抑制剂抗病毒药物有助于减少甲型H1N1流感的并发症，缩短住院患者的住院时间和降低病死率。
目前尚无使用神经氨酸酶抑制剂治疗流感住院患者的随机临床对照研究。一些临床病例观察研究表明奥司他韦有助于降低季节性流感住院患者的病死率。美国及墨西哥临床观察显示：神经氨酸酶抑制剂治疗可降低甲型H1N1流感住院患者疾病的严重程度和病死率。在流感症状出现后2d内开始使用神经氨酸酶抑制剂的患者较2d之后再开始抗病毒治疗的患者进入ICU治疗或死亡的风险更低。
甲型H1N1流感多表现为呼吸道自限性疾病，健康者感染甲型H1N1流感后，如未出现并发症，绝大多数患者通常无需接受抗病毒治疗。甲型H1N1流感疑似和确诊患者出现重症病例迹象时，不论其以前的健康状况和年龄，均应尽快进行抗病毒治疗。在甲型H1N1流感患者中，部分患者易于出现并发症而成为重症病例，早期接受抗病毒治疗对这部分患者极为重要。据调查，70%需要住院治疗的甲型H1N1流感患者具有出现重症病例的高危因素，这些高危因素包括：<2岁的儿童、≥65岁的成人、孕妇与产后2wk内的妇女、19岁以下需长期接受阿司匹林治疗者以及具备以下疾病状态者：慢性肺部(包括哮喘)、心血管(除高血压)、肾脏、肝脏、血液系统疾病或代谢性疾病(包括糖尿病)；免疫抑制(包括HIV感染)。另外，2～4岁儿童较年长儿童也更易出现并发症。
由于2岁以下的甲型H1N1流感儿童易于出现并发症而需住院治疗，因此，建议2岁以下儿童尽早接受抗病毒治疗。2岁至65岁患者如无上述高危因素且病情较轻，并非一定需接受抗病毒治疗。临床医生应根据病情来决定患者是否需要抗病毒治疗。甲型H1N1流感患者，如出现下呼吸道感染表现或病情不断恶化加重，应尽早接受经验性抗病毒治疗。65岁以上人群不易感染甲型H1N1流感病毒，但是一旦感染，则易于出现流感相关并发症。
研究表明，病理性肥胖或肥胖者感染甲型H1N1流感病毒后入院和死亡的风险增高。肥胖者常伴有其它疾病(如糖尿病、哮喘等)，因此，肥胖者感染甲型H1N1流感后易于出现并发症。对于肥胖者，应评估其是否存, 百拇医药(沈银忠 张永信)