慢性阻塞性肺病治疗新药罗氟司特
2010年7月，Nycomed公司开发的罗氟司特(roflumilast/Daxas)获得欧盟委员会批准，用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者。罗氟司特为磷酸二酯酶-4抑制剂，可以口服用药，是全球十数年来批准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型药效类别药物。
1客观需求
作为一种气道和肺部的慢性炎症性疾病，慢性阻塞性肺病已成为全球常见疾病和致人死亡的主要病因之一。慢性阻塞性肺病以不完全可逆的进行性气流受限为特征，绝大多数由吸烟、少部分由职业和环境污染所引起。慢性阻塞性肺病还常与心力衰竭和代谢综合征等密切相关，这些慢性共患疾病的存在可能会进一步加重慢性阻塞性肺病的临床表现。
迄今为止，尚无一药显示能够减缓或中止慢性阻塞性肺病的进展。现有的慢性阻塞性肺病治疗药物主要包括支气管扩张剂及由支气管扩张剂和吸入用皮质激素组成的复合制剂等，它们均能提供症状缓解作用。支气管扩张剂是慢性阻塞性肺病一线治疗药物，其中尤以吸入用β2-肾上腺受体激动剂如GlaxoSmithKline公司的沙美特罗(salmeterol/Serevent)、Novartis和Astellas两公司的福莫特罗(formoterol/Foradil)、Novartis公司的因达特罗(indacaterol/Onbrez)及吸入用抗胆碱能药物如Boehringer Ingelheim和Pfizer两公司的噻托溴铵(tiotropium bromide/Spiriva)最为常用。但对重度慢性阻塞性肺病且具疾病恶化史的患者，临床上通常给予吸入用皮质激素和长效β2-肾上腺受体激动剂复合制剂进行治疗，以期缓解症状并减少疾病恶化频率。茶碱(theophylline)是一弱支气管扩张剂，同时也拥有非选择性抑制磷酸二酯酶等活性，有时亦被用于治疗慢性阻塞性肺病。不过，因治疗窗狭窄且会与其它药物发生相互作用，茶碱的实际应用受到很大的限制。
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2作用机制
磷酸二酯酶为一组至少包括11种亚型酶的酶族，具有催化分解信使分子环腺苷酸和(或)环鸟苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫细胞中的一种主要环腺苷酸代谢酶，而磷酸二酯酶-4抑制剂则有包括抑制炎症介质释放和抑制免疫细胞激活在内的广泛抗炎活性。此外，磷酸二酯酶-4抑制剂也已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效应。在此背景下，一些磷酸二酯酶-4抑制剂开始进入了用于治疗气道炎症疾病如慢性阻塞性肺病和哮喘等的临床研究，其中罗氟司特成为在全球范围内获准上市的第一个磷酸二酯酶-4抑制剂。
罗氟司特及其主要活性代谢物罗氟司特-N-氧化物都是强力的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，体外均能抑制人免疫细胞激活而抑制其释放炎症性介质。罗氟司特已在动物气道炎症模型(包括长期暴露于烟草氛围)中显示有效，并在对慢性阻塞性肺病患者进行的初步临床观察中被发现能够减少痰中的中性粒细胞和嗜酸性细胞数。
3研究数据
, 百拇医药
罗氟司特以一日1次口服0.5 mg方案用药，治疗慢性阻塞性肺病的安全性和有效性已得到数项随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认。其中两项1年期的研究合计包括3 091例重至极重度慢性阻塞性肺病患者，他们都符合如下入选标准：使用支气管扩张剂后的每秒用力呼气容积(FEV1)≤50%预测值(与性别、年龄和身高有关)、长期咳嗽和多痰(慢性支气管炎)且在前一年中至少发生过1次确诊的疾病恶化。研究允许受试者使用长效β2-肾上腺受体激动剂或短效抗胆碱能药物；若必需，还可使用“援救药物”沙丁胺醇(salbutamol, albuterol)。但研究禁止受试者使用吸入用皮质激素、噻托溴铵和茶碱。研究的主要终点是使用支气管扩张剂前的FEV1和中至重度疾病恶化率的变化。
对这两项研究的合并分析结果显示，使用罗氟司特治疗能较安慰剂显著改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能，提高使用支气管扩张剂前FEV1平均达48 mL。此外，罗氟司特和安慰剂两组在1年内的中度(需予全身用皮质激素治疗)或重度(必须住院治疗和(或)导致死亡)疾病恶化发生率每年每患者分别为1.14和1.37次，即罗氟司特治疗患者的年中至重度疾病恶化风险降低了17%。
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在更早些时候，罗氟司特还完成了一项与上述两项研究设计相似的临床试验。该试验共包括1 513例重度慢性阻塞性肺病患者，他们在使用支气管扩张剂后的FEV1≤50%预测值，但对是否存在慢性支气管炎和疾病恶化史未作限定。研究允许受试者使用吸入用皮质激素，但禁止使用长效β2-肾上腺受体激动剂和茶碱。研究结果显示，罗氟司特能较安慰剂显著改善患者的肺功能，提高使用支气管扩张剂后FEV1达平均39 mL。不过，该研究没有发现使用罗氟司特治疗可以降低疾病恶化率。
罗氟司特也已以中至重度慢性阻塞性肺病患者(非可逆性气道阻塞且FEV1为预测值的40%～70%)为对象进行过两项为期6个月的支持性临床试验。在这两项研究中，受试者除继续使用沙美特罗(一项试验，933例患者)或噻托溴铵(另一项试验，743例患者)治疗外，还随机分组分别加用罗氟司特或安慰剂治疗。研究结果显示，加用罗氟司特治疗能较单用沙美特罗或单用噻托溴铵分别平均提高49和80 mL的使用支气管扩张剂前FEV1。
, 百拇医药 主要依据上述各项研究数据，罗氟司特已获欧盟委员会批准，用于辅助支气管扩张剂维持治疗成人与慢性支气管炎相关且有频繁疾病恶化史的重度慢性阻塞性肺病(使用支气管扩张剂后FEV1<50%预测值)患者。
4临床地位
在过去20年中，慢性阻塞性肺病管理已经取得了很大的进步。吸入用长效支气管扩张剂、特别是长效β2-肾上腺受体激动剂和长效抗胆碱能药物以及吸入用皮质激素都能显著减少慢性阻塞性肺病症状和疾病恶化频率、改善患者的肺功能和生活质量。不过，这些药物的疗效依然有限。例如，对重度慢性阻塞性肺病患者，使用上述药物治疗最多只能使患者的肺功能自30%预测值改善至40%～50%预测值，而疾病恶化率也最多降低30%。此外，这些吸入用药物对慢性阻塞性肺病相关肺部和全身慢性炎症几无作用，对慢性阻塞性肺病相关慢性共患疾病亦没有影响。
目前，在慢性阻塞性肺病管理中最亟待解决的问题依次为：1)预防；2)早期诊断和干预；3)尽管已知慢性阻塞性肺病具有异质性，但现临床仍将其作为一种单纯性疾病予于管理，不利于对特定表型和有共患疾病患者的针对性治疗；4)现有慢性阻塞性肺病治疗药物的依从性较差。
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为此，临床正在积极致力开发多种慢性阻塞性肺病治疗新药。不过，在未来数年内，罗氟司特很可能将是获准上市的唯一一个具有新型作用机制的慢性阻塞性肺病治疗新药。罗氟司特属口服磷酸二酯酶-4抑制剂，2010年7月已首次在欧盟获得批准。罗氟司特具有一些独特的性质，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
由于慢性阻塞性肺病恶化与疾病进展有关并可能提高患者的死亡率，故罗氟司特治疗降低疾病恶化率的作用具有非常重要的临床价值。罗氟司特能够减轻肺部炎症，且此作用可能与吸入用皮质激素有加成效应。罗氟司特为口服药物，这也有助于改善患者对治疗的依从性。当然，罗氟司特也存在明显的副反应，包括腹泻、头痛和恶心。有趣的是，罗氟司特治疗可使糖尿病患者的体重小幅下降，提示该药有一定的促代谢活性。但罗氟司特对全身炎症生物标志物如C反应蛋白等没有影响，从而表明需进行更多研究以明确该药对全身炎症及相关共患疾病的潜在作用。
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5市场展望
2009年，全球呼吸道疾病(主要包括哮喘和慢性阻塞性肺病)治疗药物市场价值为570亿美元，估计未来5年内仍会以年均5%的速率持续增长。呼吸道疾病治疗药物目前绝大多数为吸入用药物，其中销售额领先的是GlaxoSmithKline公司的沙美特罗和氟替卡松(fluticasone)复合制剂Seretide/Advair及Boehringer Ingelheim和Pfizer两公司的噻托溴铵，这两药2009年的全球销售额分别高达85和39亿美元。茶碱作为一个也用于治疗慢性阻塞性肺病的口服药物，2009年在欧洲主要市场(法国、德国、意大利、英国和西班牙5国)上的合计销售额为3.75亿美元。
罗氟司特是Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。有关分析家预测，在欧盟地区，罗氟司特上市当年的销售额为700万欧元，到2015年可升至1.50亿欧元。
(马培奇编译)
(收稿日期：2010-11-14), http://www.100md.com
1客观需求
作为一种气道和肺部的慢性炎症性疾病，慢性阻塞性肺病已成为全球常见疾病和致人死亡的主要病因之一。慢性阻塞性肺病以不完全可逆的进行性气流受限为特征，绝大多数由吸烟、少部分由职业和环境污染所引起。慢性阻塞性肺病还常与心力衰竭和代谢综合征等密切相关，这些慢性共患疾病的存在可能会进一步加重慢性阻塞性肺病的临床表现。
迄今为止，尚无一药显示能够减缓或中止慢性阻塞性肺病的进展。现有的慢性阻塞性肺病治疗药物主要包括支气管扩张剂及由支气管扩张剂和吸入用皮质激素组成的复合制剂等，它们均能提供症状缓解作用。支气管扩张剂是慢性阻塞性肺病一线治疗药物，其中尤以吸入用β2-肾上腺受体激动剂如GlaxoSmithKline公司的沙美特罗(salmeterol/Serevent)、Novartis和Astellas两公司的福莫特罗(formoterol/Foradil)、Novartis公司的因达特罗(indacaterol/Onbrez)及吸入用抗胆碱能药物如Boehringer Ingelheim和Pfizer两公司的噻托溴铵(tiotropium bromide/Spiriva)最为常用。但对重度慢性阻塞性肺病且具疾病恶化史的患者，临床上通常给予吸入用皮质激素和长效β2-肾上腺受体激动剂复合制剂进行治疗，以期缓解症状并减少疾病恶化频率。茶碱(theophylline)是一弱支气管扩张剂，同时也拥有非选择性抑制磷酸二酯酶等活性，有时亦被用于治疗慢性阻塞性肺病。不过，因治疗窗狭窄且会与其它药物发生相互作用，茶碱的实际应用受到很大的限制。
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2作用机制
磷酸二酯酶为一组至少包括11种亚型酶的酶族，具有催化分解信使分子环腺苷酸和(或)环鸟苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫细胞中的一种主要环腺苷酸代谢酶，而磷酸二酯酶-4抑制剂则有包括抑制炎症介质释放和抑制免疫细胞激活在内的广泛抗炎活性。此外，磷酸二酯酶-4抑制剂也已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效应。在此背景下，一些磷酸二酯酶-4抑制剂开始进入了用于治疗气道炎症疾病如慢性阻塞性肺病和哮喘等的临床研究，其中罗氟司特成为在全球范围内获准上市的第一个磷酸二酯酶-4抑制剂。
罗氟司特及其主要活性代谢物罗氟司特-N-氧化物都是强力的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，体外均能抑制人免疫细胞激活而抑制其释放炎症性介质。罗氟司特已在动物气道炎症模型(包括长期暴露于烟草氛围)中显示有效，并在对慢性阻塞性肺病患者进行的初步临床观察中被发现能够减少痰中的中性粒细胞和嗜酸性细胞数。
3研究数据
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罗氟司特以一日1次口服0.5 mg方案用药，治疗慢性阻塞性肺病的安全性和有效性已得到数项随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认。其中两项1年期的研究合计包括3 091例重至极重度慢性阻塞性肺病患者，他们都符合如下入选标准：使用支气管扩张剂后的每秒用力呼气容积(FEV1)≤50%预测值(与性别、年龄和身高有关)、长期咳嗽和多痰(慢性支气管炎)且在前一年中至少发生过1次确诊的疾病恶化。研究允许受试者使用长效β2-肾上腺受体激动剂或短效抗胆碱能药物；若必需，还可使用“援救药物”沙丁胺醇(salbutamol, albuterol)。但研究禁止受试者使用吸入用皮质激素、噻托溴铵和茶碱。研究的主要终点是使用支气管扩张剂前的FEV1和中至重度疾病恶化率的变化。
对这两项研究的合并分析结果显示，使用罗氟司特治疗能较安慰剂显著改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能，提高使用支气管扩张剂前FEV1平均达48 mL。此外，罗氟司特和安慰剂两组在1年内的中度(需予全身用皮质激素治疗)或重度(必须住院治疗和(或)导致死亡)疾病恶化发生率每年每患者分别为1.14和1.37次，即罗氟司特治疗患者的年中至重度疾病恶化风险降低了17%。
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在更早些时候，罗氟司特还完成了一项与上述两项研究设计相似的临床试验。该试验共包括1 513例重度慢性阻塞性肺病患者，他们在使用支气管扩张剂后的FEV1≤50%预测值，但对是否存在慢性支气管炎和疾病恶化史未作限定。研究允许受试者使用吸入用皮质激素，但禁止使用长效β2-肾上腺受体激动剂和茶碱。研究结果显示，罗氟司特能较安慰剂显著改善患者的肺功能，提高使用支气管扩张剂后FEV1达平均39 mL。不过，该研究没有发现使用罗氟司特治疗可以降低疾病恶化率。
罗氟司特也已以中至重度慢性阻塞性肺病患者(非可逆性气道阻塞且FEV1为预测值的40%～70%)为对象进行过两项为期6个月的支持性临床试验。在这两项研究中，受试者除继续使用沙美特罗(一项试验，933例患者)或噻托溴铵(另一项试验，743例患者)治疗外，还随机分组分别加用罗氟司特或安慰剂治疗。研究结果显示，加用罗氟司特治疗能较单用沙美特罗或单用噻托溴铵分别平均提高49和80 mL的使用支气管扩张剂前FEV1。
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4临床地位
在过去20年中，慢性阻塞性肺病管理已经取得了很大的进步。吸入用长效支气管扩张剂、特别是长效β2-肾上腺受体激动剂和长效抗胆碱能药物以及吸入用皮质激素都能显著减少慢性阻塞性肺病症状和疾病恶化频率、改善患者的肺功能和生活质量。不过，这些药物的疗效依然有限。例如，对重度慢性阻塞性肺病患者，使用上述药物治疗最多只能使患者的肺功能自30%预测值改善至40%～50%预测值，而疾病恶化率也最多降低30%。此外，这些吸入用药物对慢性阻塞性肺病相关肺部和全身慢性炎症几无作用，对慢性阻塞性肺病相关慢性共患疾病亦没有影响。
目前，在慢性阻塞性肺病管理中最亟待解决的问题依次为：1)预防；2)早期诊断和干预；3)尽管已知慢性阻塞性肺病具有异质性，但现临床仍将其作为一种单纯性疾病予于管理，不利于对特定表型和有共患疾病患者的针对性治疗；4)现有慢性阻塞性肺病治疗药物的依从性较差。
, http://www.100md.com
为此，临床正在积极致力开发多种慢性阻塞性肺病治疗新药。不过，在未来数年内，罗氟司特很可能将是获准上市的唯一一个具有新型作用机制的慢性阻塞性肺病治疗新药。罗氟司特属口服磷酸二酯酶-4抑制剂，2010年7月已首次在欧盟获得批准。罗氟司特具有一些独特的性质，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
由于慢性阻塞性肺病恶化与疾病进展有关并可能提高患者的死亡率，故罗氟司特治疗降低疾病恶化率的作用具有非常重要的临床价值。罗氟司特能够减轻肺部炎症，且此作用可能与吸入用皮质激素有加成效应。罗氟司特为口服药物，这也有助于改善患者对治疗的依从性。当然，罗氟司特也存在明显的副反应，包括腹泻、头痛和恶心。有趣的是，罗氟司特治疗可使糖尿病患者的体重小幅下降，提示该药有一定的促代谢活性。但罗氟司特对全身炎症生物标志物如C反应蛋白等没有影响，从而表明需进行更多研究以明确该药对全身炎症及相关共患疾病的潜在作用。
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5市场展望
2009年，全球呼吸道疾病(主要包括哮喘和慢性阻塞性肺病)治疗药物市场价值为570亿美元，估计未来5年内仍会以年均5%的速率持续增长。呼吸道疾病治疗药物目前绝大多数为吸入用药物，其中销售额领先的是GlaxoSmithKline公司的沙美特罗和氟替卡松(fluticasone)复合制剂Seretide/Advair及Boehringer Ingelheim和Pfizer两公司的噻托溴铵，这两药2009年的全球销售额分别高达85和39亿美元。茶碱作为一个也用于治疗慢性阻塞性肺病的口服药物，2009年在欧洲主要市场(法国、德国、意大利、英国和西班牙5国)上的合计销售额为3.75亿美元。
罗氟司特是Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。有关分析家预测，在欧盟地区，罗氟司特上市当年的销售额为700万欧元，到2015年可升至1.50亿欧元。
(马培奇编译)
(收稿日期：2010-11-14), http://www.100md.com