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编号:12075061
β-内酰胺酶抑制剂的研究和开发(2)
β-内酰胺酶抑制剂的研究和开发


     众所周知,单环类化合物对AmpC类β-内酰胺酶具有高度亲和性,早在1981年就有报道说氨曲南可和P99头孢菌素酶紧密结合而产生可逆的抑制作用,半衰期>6 h。1997年报道的单环类化合物Syn2190对C类β-内酰胺酶具有强大的抑制能力。2007年报道的桥型单环类化合物有可能被开发成临床应用的β-内酰胺酶抑制剂。作为一种新思路,3种酶抑制剂联用即含铁单环类化合物如BAL30072与克拉维酸和桥型单环类化合物(对革兰阴性菌有中等抗菌活性的头孢菌素酶抑制剂)联合使用可能会提高对耐药菌如不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌活性。其中BAL30376(即联用含铁单环类化合物BAL0019765、克拉维酸和桥型单环类β-内酰胺酶抑制剂BAL0029880)已经体外和体内研究显示,其对铜绿假单胞菌的MIC较低,且与经典的抗铜绿假单胞菌药物如美罗培南的效果相近。

    ICAAC上也报道了多种金属β-内酰胺酶(简称金属酶,MBL)抑制剂,但均还未进行临床开发。1994年报道的从天然产物中筛选出的吡啶二羧酸(dipicolinic acid)类似物均为简单的非特异性螯合剂。此后至2006年报道了其它一些MBL抑制剂,包括:1)一组硫羟酸酯(thiolester)类似物,能与一些MBL发生共价键结合;2)一组肽类抑制剂,产生于组合化学的噬菌体表面展示库;3)一组噻唑烷和脯氨酸巯基羧化物,能够抑制MBL;4)两种琥珀酸类似物,能够抑制IMP-1型MBL;5)细菌代谢物bulgecin A,能够抑制双核Zn2+MBL;6)一组特殊的青霉烷类化合物 ......
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